Naukowcy odkrywają, jak mutacje genetyczne napędzają zespół Weavera, zwiększając ryzyko przerostów i nowotworów

Naukowcy odkryli, w jaki sposób mutacje w określonym genie prowadzą do rzadkiego zaburzenia rozwojowego – zespołu Weavera, który charakteryzuje się niepełnosprawnością intelektualną, przerostem tkanek oraz zwiększoną predyspozycją do rozwoju nowotworów. Wyniki badań mają również istotne znaczenie dla szerszej grupy powiązanych chorób i mogą w przyszłości przyczynić się do opracowania skuteczniejszych terapii.

Zespół badawczy z Instytutu Genetyki Smurfita w Trinity College w Dublinie, we współpracy z naukowcami z University College Dublin, opublikował swoje wyniki w prestiżowym czasopiśmie Genes & Development.

Odkryto, że mutacje w genie EZH2, wcześniej uważane jedynie za osłabiające jego działanie, w rzeczywistości „sabotażują” zdrową kopię genu. Oznacza to, że choć pacjenci z zespołem Weavera posiadają jedną prawidłową i jedną zmutowaną kopię genu, ta druga aktywnie zakłóca działanie pierwszej, zaburzając kluczowe procesy komórkowe.

Zespół Weavera należy do grupy tzw. zespołów przerostowych powiązanych z kompleksem PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2), odgrywającym zasadniczą rolę w regulacji ekspresji genów i procesów rozwojowych. PRC2 odpowiada za prawidłowe upakowanie chromatyny i kontrolę nad tym, które geny są aktywowane. Gdy gen EZH2 zostaje zaburzony przez mutację, dochodzi do dekompaktacji chromatyny, deregulacji genów i zmian w modyfikacjach histonów.

Badania wykazały, że im większe upośledzenie PRC2, tym cięższe objawy choroby. Mutacje EZH2 nie tylko prowadzą do nieprawidłowego wzrostu, ale mogą także zwiększać ryzyko nowotworów poprzez wzmocnienie aktywności sprzyjającej transformacji nowotworowej.

Profesor Adrian Bracken z Trinity College podkreślił:
„Nasze badanie dostarcza pierwszych jednoznacznych dowodów na to, że mutacje EZH2 aktywnie zakłócają funkcję zdrowego białka, co tłumaczy, dlaczego choroba rozwija się mimo obecności tylko jednej zmutowanej kopii genu”.

Choć zespół Weavera występuje niezwykle rzadko – dotychczas potwierdzono mniej niż 100 przypadków na całym świecie – jest on częścią rosnącej grupy ponad 170 rzadkich zespołów genetycznych nazywanych chromatinopatiami, związanych z zaburzeniami organizacji DNA i regulacji genów.

Autorzy pracy wskazują, że ich wyniki nie tylko rzucają nowe światło na molekularne mechanizmy zespołu Weavera, ale także tworzą podstawy do badania innych chromatinopatii. Może to w przyszłości doprowadzić do rozwoju nowych narzędzi diagnostycznych i terapii celowanych.

Źródło: Genes & Development, Dominant-negative effects of Weaver syndrome-associated EZH2 variants
DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.351884.124