Rak płuc, a zwłaszcza niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) – najczęstszy podtyp raka diagnozowany u pacjentów, którzy nie palą papierosów – jest jedną z głównych przyczyn śmierci z powodu nowotworów oraz drugim najczęściej diagnozowanym nowotworem na świecie. Szybkie i nieuniknione pojawianie się mechanizmów oporności na leki spowodowane mutacjami w komórkach nowotworowych znacznie wyprzedza rozwój nowych leków drobnocząsteczkowych. Zjawisko to podkreśla pilną potrzebę stworzenia nowego, konfigurowalnego, bezpiecznego i skutecznego leczenia przeciwnowotworowego, które mogłoby być projektowane, testowane i weryfikowane w krótkim czasie.
Zespół badaczy pod kierownictwem adiunkta Minha Le z Instytutu Medycyny Cyfrowej (WisDM) oraz Katedry Farmakologii Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore (NUS Medicine), zademonstrował skuteczność wykorzystania cząstek nanometrycznych uwalnianych przez komórki, takie jak erytrocyty, jako platformy do dostarczania leków. Cząstki te mogą przenosić oligonukleotydy antysensowne (ASO) skierowane na komórki nowotworowe w płucach, hamując w ten sposób progresję raka. Badanie zostało przeprowadzone we współpracy z Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) przy NUS, Agencją ds. Nauki, Technologii i Badań (A*STAR), National Cancer Centre Singapore (NCCS) oraz Duke-NUS Medical School.
Adiunkt Minh Le powiedział: „Mutacje w receptorach naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) są najczęstszą przyczyną raka płuc w populacji azjatyckiej. Dlatego skupiliśmy się na zwalczaniu raka płuc spowodowanego mutacjami EGFR. Obecnie standardem leczenia są inhibitory kinazy tyrozynowej, które działają poprzez hamowanie zmutowanego białka EGFR, co zatrzymuje rozwój raka. Jednakże komórki nowotworowe mogą mutować dalej i stać się oporne na te leki, dlatego poszukiwaliśmy skuteczniejszych metod leczenia.”
W badaniu opublikowanym w czasopiśmie eBioMedicine autorzy skupili się na zastosowaniu oligonukleotydów antysensownych (ASO) nie tylko w celu przezwyciężenia oporności na leki, ale również jako wkład w rozwój medycyny precyzyjnej. Medycyna precyzyjna dostosowuje leczenie do indywidualnych pacjentów i ich chorób, w przeciwieństwie do terapii szerokiego spektrum „jednego rozmiaru dla wszystkich”. ASO to cząsteczki, które mogą wiązać się z określoną częścią kwasu rybonukleinowego (RNA) i hamować jego nieprawidłową aktywność. Są one elastycznym narzędziem, które można łatwo przeprojektować, aby celować w różne geny i naprawiać ich problemy. Jest to szczególnie ważne w przypadku NSCLC, który często wykazuje oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej. Dodatkowo, ASO można dostosować do unikalnych mutacji, zgodnie z profilem genetycznym raka u każdego pacjenta. Wadą ASO jest jednak to, że łatwo ulegają degradacji we krwi, co prowadzi do osłabienia działania leku w miejscu guza. Problem ten można rozwiązać poprzez zastosowanie metody, która umożliwi przechowywanie ASO i dostarczanie ich bezpośrednio do miejsca guza.
Aby to osiągnąć, badacze wykorzystali pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (EV) pochodzące z ludzkich erytrocytów jako naturalne nośniki do dostarczania ASO o działaniu przeciwnowotworowym bezpośrednio do miejsca guza. Aby skierować pęcherzyki EV z załadowanymi ASO w stronę miejsca guza, na ich powierzchni umieszczono elementy celujące w EGFR. Dzięki temu pęcherzyki EV były kierowane do komórek nowotworowych. Ponadto wykazano, że pęcherzyki EV z załadowanymi ASO mają silne działanie przeciwnowotworowe w różnych modelach raka płuc, w tym w komórkach pochodzących od pacjentów. Specjalna konstrukcja ASO pozwala na hamowanie zmutowanego EGFR, pozostawiając przy tym nienaruszony normalny EGFR. Pokazano również, że pęcherzyki EV pochodzące z erytrocytów wykazują silne działanie przeciwnowotworowe przeciwko komórkom rakowym opornym na inhibitory kinazy tyrozynowej.
Profesor nadzwyczajny Tam Wai Leong, zastępca dyrektora wykonawczego ASTAR Genome Institute of Singapore (ASTAR GIS) oraz współautor badania, stwierdził: „Innowacyjne zastosowanie pęcherzyków zewnątrzkomórkowych jako nośnika do terapii kwasami nukleinowymi stanowi potencjalnie silne narzędzie w leczeniu nowotworów. Możliwość precyzyjnego eliminowania komórek rakowych z mutacjami EGFR przy jednoczesnym oszczędzaniu zdrowych tkanek pozwoli na dostosowane leczenie indywidualnych pacjentów. To znaczący krok w kierunku rozwiązania problemu oporności na leki przeciwnowotworowe i rozwijania medycyny spersonalizowanej.”
Profesor Goh Boon Cher, zastępca dyrektora CSI Singapore, profesor medycyny w NUS Medicine oraz jeden z autorów badania, dodał: „To badanie toruje drogę do precyzyjnego dostarczania terapeutycznego RNA do komórek nowotworowych, by niszczyć je poprzez celowanie w ich słabości. Jest to dowód koncepcji, który może znaleźć szerokie zastosowanie w innych dziedzinach leczenia nowotworów.”
Źródło: EBioMedicine, National University of Singapore, Yong Loo Lin School of Medicine, fot. NUS Yong Loo Lin School of Medicine
DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105356
