Naukowcy z NUS Medicine: Niezdolność komórek do recyklingu tłuszczów może prowadzić do chorób

Badacze z Yong Loo Lin School of Medicine na Narodowym Uniwersytecie Singapuru (NUS Medicine) dokonali przełomowego odkrycia dotyczącego sposobu, w jaki nasze komórki utrzymują zdrowie poprzez recykling kluczowych cząsteczek tłuszczowych. Wyniki ich badań, opublikowane w czasopiśmie Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), ujawniają, że białko Spinster homolog 1 (Spns1) odgrywa istotną rolę w transporcie tłuszczów z lizosomów – komórkowych „centrów recyklingu”.

Rola Spns1 w transporcie tłuszczów

Zespół kierowany przez prof. nadzw. Nguyen Nam Longa z Wydziału Biochemii i Translacyjnego Programu Badawczego Immunologii (TRP) w NUS Medicine odkrył, że Spns1 działa jak „strażnik komórkowy”, który umożliwia transport lizofosfolipidów do lizosomu. Następnie cząsteczki te są ponownie wykorzystywane w procesach komórkowych. Spns1 pełni kluczową funkcję w utrzymaniu zdrowia komórek, zapewniając skuteczny recykling tłuszczów i zapobiegając ich szkodliwej akumulacji.

Tłuszcze oraz inne składniki komórkowe dostają się do lizosomów trzema głównymi ścieżkami: endocytozą, fagocytozą i autofagią.

• Endocytoza – komórki pobierają materiał z zewnątrz, zamykając go w pęcherzykach, które transportują go do lizosomów w celu rozkładu.
• Fagocytoza – komórki odpornościowe, takie jak makrofagi, działają jak „ekipa sprzątająca”, pochłaniając uszkodzone komórki lub drobnoustroje i kierując je do lizosomów.
• Autofagia – komórka usuwa własne uszkodzone organelle (np. mitochondria), otaczając je błoną autofagosomalną, która łączy się z lizosomem, umożliwiając recykling składników.

Po rozłożeniu w lizosomie tłuszcze pełnią kilka kluczowych funkcji, m.in.:

• odbudowują i utrzymują błony komórkowe (np. fosfolipidy i sfingolipidy),
• dostarczają energię,
• uczestniczą w komunikacji międzykomórkowej (np. sfingozyno-1-fosforan, S1P).

Związek z chorobami lizosomalnymi

W poprzednich badaniach naukowcy z NUS Medicine wykazali, że nieprawidłowe działanie Spns1 prowadzi do akumulacji tłuszczowych odpadów w komórkach, co przyczynia się do rozwoju chorób spichrzeniowych lizosomalnych (LSD). Są to rzadkie schorzenia genetyczne wynikające z zaburzeń funkcji lizosomów, do których należą choroby takie jak:

• choroba Gauchera,
• choroba Tay-Sachsa,
• choroba Niemanna-Picka,
• choroba Pompego.

Dysfunkcja ścieżki recyklingu lizosomalnego jest również obserwowana w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera.

Nowe odkrycia dzięki kriomikroskopii elektronowej

We współpracy z zespołem prof. Xiaochuna Li z University of Texas Southwestern Medical Center, badacze zastosowali kriomikroskopię elektronową (cryo-EM), aby zobrazować interakcje Spns1 z lizofosfatydylocholiną (LPC) – jednym z recyklingowanych tłuszczów w lizosomie. Pozwoliło to na lepsze zrozumienie sposobu działania Spns1 i jego reakcji na zmiany środowiska komórkowego.

„Choroby spichrzeniowe lizosomalne to grupa rzadkich schorzeń genetycznych, wynikających z nieprawidłowego recyklingu tłuszczów i innych cząsteczek. Nasze badania wykazały, że Spns1 odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu tym chorobom, zapewniając prawidłowy transport tłuszczów z lizosomów” – wyjaśnia prof. Nguyen.

Eksperymenty zespołu potwierdziły, że Spns1:

• działa jak „brama”, otwierająca się i zamykająca w celu transportu tłuszczów,
• odpowiada na określone sygnały komórkowe,
• mutacje Spns1 mogą prowadzić do zaburzeń transportu tłuszczów, powodując akumulację odpadów i rozwój chorób.

„Jesteśmy podekscytowani potencjałem naszych badań w zakresie opracowania nowych terapii dla pacjentów cierpiących na te rzadkie choroby” – mówi Ha Thi Thuy Hoa, współautorka publikacji z NUS Medicine. „Podczas tej pracy uchwyciliśmy stan, w którym Spns1 otwiera się do lizosomu w celu pobrania tłuszczów. Obecnie pracujemy nad zrozumieniem odwrotnego mechanizmu, w którym Spns1 otwiera się w kierunku reszty komórki. To pomoże nam w pełni wyjaśnić jego cykl transportu.”

Perspektywy terapeutyczne

Naukowcy badają także możliwość zastosowania małych cząsteczek modulujących aktywność Spns1, co może przyczynić się do opracowania nowych leków na choroby spichrzeniowe lizosomalne.

Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences