Neuroblastoma to szczególnie podstępny nowotwór. Około połowa przypadków ulega samoistnej regresji, czasem nawet bez leczenia. Druga połowa rośnie jednak bardzo szybko. Choć często początkowo dobrze reaguje na chemioterapię, po roku lub dwóch nowotwór na ogół powraca. Charakterystyczną cechą agresywnych postaci neuroblastoma jest zwiększona obecność onkogenu MYCN.
Zespół kierowany przez dr. Jana Rafaela Dörr i profesora Antona Henssena z Experimental and Clinical Research Center (ECRC), wspólnej jednostki Charité – Universitätsmedizin Berlin i Max Delbrück Center, odkrył, że lokalizacja tego genu ma kluczowe znaczenie: jeśli znajduje się on poza chromosomami, komórki nowotworowe mogą wejść w stan uśpienia i w ten sposób unikać działania leków. W publikacji w czasopiśmie „Cancer Discovery” naukowcy proponują nową strategię terapeutyczną, która skuteczniej namierza również te uśpione komórki nowotworowe. W modelu myszy podejście to już się sprawdziło.
Pierwszymi autorkami badania są dr Giuila Montuori z Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie Charité, gdzie pracują również Dörr i Henssen jako onkolodzy dziecięcy, oraz Fengyu Tu, współpracująca z dr. Benjaminem Wernerem i dr. Weini Huang w Londynie i Chinach. Henssen, Werner i Huang należą do międzynarodowego konsorcjum „Cancer Grand Challenges” eDyNAmIC, finansowanego przez Cancer Research UK i National Cancer Institute (USA). Istotny wkład wniósł również zespół „Spatial Proteomics” dr. Fabiana Coscii z Max Delbrück Center.
Onkogeny na małych pierścieniach DNA
Neuroblastoma jest jednym z najczęstszych nowotworów wieku dziecięcego. Rozwija się z komórek układu współczulnego, może wystąpić w różnych miejscach ciała i najczęściej diagnozowany jest u dzieci poniżej piątego roku życia. „Za szczególnie trudne w leczeniu uznawano dotąd te neuroblastoma, w których obecny jest onkogen MYCN” – mówi Dörr, kierujący w ECRC grupą „Heterogenność nowotworów i oporność na terapię w nowotworach pediatrycznych”. „Chcieliśmy zbadać, co dokładnie gen ten robi w komórkach, jak wpływa na ekspresję innych genów i jak można w przyszłości skuteczniej niszczyć takie nowotwory”.
Zespół Henssena, szefa grupy „Niestabilność genomowa w nowotworach pediatrycznych” w ECRC, wcześniej ustalił, że onkogen MYCN często nie znajduje się na chromosomach, lecz na znacznie mniejszych, kolistych cząsteczkach DNA. „Podczas podziału komórki taka DNA, w przeciwieństwie do chromosomalnej, jest losowo rozdzielana między komórki potomne” – wyjaśnia Henssen. W efekcie w jednym guzie mogą współistnieć komórki z bardzo dużą oraz z bardzo małą liczbą kopii genu MYCN.
Uśpione komórki wymykają się leczeniu
Dörr i jego zespół przeanalizowali różnice między populacjami komórek nowotworowych. „Wspólnie z grupą Fabiana Coscii udało nam się, dzięki nowej metodzie opisanej w badaniu, oddzielić komórki z dużą liczbą kopii MYCN od tych z niewielką liczbą i porównać ich profil białkowy oraz cechy fenotypowe” – relacjonuje Dörr.
Eksperymenty na hodowlach komórkowych, modelach mysich i próbkach pacjentów wykazały, że chemioterapia niszczy jedynie agresywne komórki z wieloma kopiami MYCN. Komórki z niewielką liczbą kopii przechodzą natomiast w stan głębokiego uśpienia (senescencji). Mogą jednak – w wyniku nie w pełni poznanych sygnałów – zostać ponownie „obudzone” i przyczyniać się do nawrotu choroby.
Potencjalne zastosowanie w leczeniu guzów mózgu
„Istnieją leki skierowane przeciwko komórkom senescentnym, czyli uśpionym” – podkreśla Dörr. W modelu myszy wykazano, że połączenie chemioterapii, eliminującej głównie szybko rosnące komórki z wieloma kopiami MYCN, z podaniem preparatu celującego w uśpione komórki, znacząco zwiększa skuteczność leczenia neuroblastoma. „Nasz sposób leczenia wydaje się szczególnie obiecujący w przypadku guzów, w których MYCN lub inne onkogeny występują na DNA pozachromosomowym” – mówi badacz. Dla guzów, w których geny te znajdują się na chromosomach, konieczne będą inne strategie.
Obecnie naukowcy planują systematyczne poszukiwania kolejnych substancji aktywnych, które w tkance ludzkiej selektywnie atakowałyby uśpione komórki nowotworowe, jednocześnie oszczędzając zdrowe komórki. „Ta metoda może mieć znaczenie także w terapii innych nowotworów, w których onkogeny znajdują się na pierścieniach DNA” – dodaje Henssen. Przykładem są niektóre z najbardziej złośliwych guzów mózgu.
Max Delbrück Center
Max Delbrück Center for Molecular Medicine in der Helmholtz-Gemeinschaft prowadzi badania nad kompleksowym zrozumieniem chorób na poziomie systemowym – od cząsteczek i komórek, przez narządy, aż po cały organizm. Instytucja współpracuje interdyscyplinarnie w Berlin-Buch, Berlin-Mitte, Heidelbergu i Mannheim, łącząc naukę podstawową z praktycznym zastosowaniem w diagnostyce, profilaktyce i leczeniu. Została założona w 1992 roku, obecnie zatrudnia około 1800 osób z ponad 70 krajów, a finansowana jest w 90% przez rząd federalny i w 10% przez kraj związkowy Berlin.
Źródło: Giulia Montuori, Fengyu Tu et al. (2025): „Extrachromosomal DNA-driven oncogene dosage heterogeneity promotes rapid adaptation to therapy in MYCN-amplified cancers”. Cancer Discovery. https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-24-1738/764041/Extrachromosomal-DNA-Driven-Oncogene-Dosage
