Nowa strategia terapeutyczna obniżająca poziom cholesterolu
Przełom w terapii hipercholesterolemii – skuteczne hamowanie PCSK9
Zbyt wysoki poziom cholesterolu we krwi prowadzi do hiperlipidemii i poważnych uszkodzeń naczyń krwionośnych oraz układu sercowo-naczyniowego. Najnowsze badania przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu w Barcelonie i Uniwersytetu Oregonu ujawniają nową, obiecującą strategię terapeutyczną, która pozwala regulować poziom cholesterolu i przeciwdziałać miażdżycy spowodowanej nagromadzeniem złogów lipidowych w ścianach tętnic.
Celowana inhibicja ekspresji PCSK9
Zespół badawczy opracował strategię polegającą na hamowaniu ekspresji genu kodującego PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) – białka odgrywającego kluczową rolę w regulacji poziomu cholesterolu LDL-C (lipoproteiny o niskiej gęstości) w osoczu. Nowa metoda wykorzystuje cząsteczki określane jako „polipurynowe spinki do włosów” (ang. polypurine hairpins, PPRH), które zwiększają wychwyt cholesterolu przez komórki i zapobiegają jego akumulacji w naczyniach, bez typowych działań niepożądanych leków statynowych.
Mechanizm działania PPRH
PCSK9 wiąże się z receptorami LDL (LDLR), co skutkuje ich degradacją i ogranicza możliwość usuwania cholesterolu z krwi. Inhibicja ekspresji PCSK9 powoduje zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni komórek, co ułatwia ich wiązanie z LDL i wychwyt cholesterolu.
PPRH to jednoniciowe oligonukleotydy DNA, które wykazują wysokie powinowactwo do określonych sekwencji DNA i RNA. W prezentowanych badaniach zidentyfikowano dwa takie oligonukleotydy – HpE9 i HpE12 – które skutecznie redukują poziom RNA i białka PCSK9, jednocześnie zwiększając poziom receptorów LDLR.
Profesor Carles J. Ciudad podkreśla, że jedno z ramion każdego z tych oligonukleotydów wiąże się z odpowiednimi sekwencjami polipirymidynowymi w eksonach 9 i 12 genu PCSK9, co hamuje transkrypcję genu i działanie polimerazy RNA.
Skuteczność potwierdzona in vivo
Technika została przetestowana in vivo u transgenicznych myszy z ekspresją ludzkiego genu PCSK9. W badaniach in vitro w komórkach HepG2 HpE12 obniżył poziom RNA PCSK9 o 74%, a poziom białka aż o 87%. W modelu zwierzęcym pojedyncza iniekcja HpE12 zmniejszyła poziom PCSK9 w osoczu o 50% oraz poziom cholesterolu o 47% po trzech dniach od podania.
Alternatywa dla statyn
Od momentu identyfikacji PCSK9 jako celu terapeutycznego opracowano liczne strategie jego hamowania: siRNA (np. inclisiran), przeciwciała monoklonalne (evolokumab, alirokumab) oraz metody edycji genów (CRISPR). Proponowane PPRH – zwłaszcza HpE12 – mają jednak istotne zalety: są tanie w syntezie, stabilne, nieimmunogenne i nie powodują miopatii, jak statyny.
Nowa strategia otwiera drogę do bezpieczniejszego i skuteczniejszego leczenia hipercholesterolemii, a także profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych.
Źródło: Biochemical Pharmacology
