Naukowcy z Uniwersytetów Northwestern i Case Western Reserve opracowali pierwszą terapeutyczną metodę opartą na polimerach do leczenia choroby Huntingtona, nieuleczalnej, wyniszczającej choroby powodującej rozpad komórek nerwowych w mózgu.
Pacjenci z chorobą Huntingtona mają mutację genetyczną, która powoduje niewłaściwe fałdowanie się białek i ich zlepianie się w mózgu. Te skupiska białek zaburzają funkcjonowanie komórek i ostatecznie prowadzą do ich śmierci. W miarę postępu choroby pacjenci tracą zdolność do mówienia, chodzenia, połykania i koncentracji. Większość pacjentów umiera w ciągu 10 do 20 lat od wystąpienia objawów.
Nowa terapia wykorzystuje polimery w postaci „szczotki peptydowej”, które działają jak tarcza, zapobiegając wiązaniu się białek ze sobą. W badaniach na myszach terapia skutecznie ratowała neurony, odwracając objawy. Leczone myszy nie doświadczyły znaczących skutków ubocznych, co potwierdza, że terapia jest nietoksyczna i dobrze tolerowana.
Chociaż terapia wymaga dalszych badań, naukowcy przewidują, że w przyszłości mogłaby być podawana jako cotygodniowy zastrzyk, aby opóźniać wystąpienie choroby lub zmniejszać objawy u pacjentów z mutacją genetyczną.
Badanie zostało opublikowane w piątek, 1 listopada w czasopiśmie Science Advances.
„Choroba Huntingtona to przerażająca, podstępna choroba” – powiedział Nathan Gianneschi z Uniwersytetu Northwestern, który kierował pracami nad polimerową terapią. „Jeśli masz tę mutację genetyczną, będziesz chorować na Huntingtona. Jest to nieuniknione; nie ma na to lekarstwa. Pacjenci naprawdę potrzebują pomocy. Zaczęliśmy więc myśleć o nowym sposobie rozwiązania tego problemu. Niewłaściwie sfałdowane białka oddziałują ze sobą i agregują. Opracowaliśmy polimer, który może przeciwdziałać tym interakcjom.”
Gianneschi jest profesorem chemii Jacoba i Rosaline Cohn w Northwestern’s Weinberg College of Arts and Sciences oraz profesorem materiałoznawstwa i inżynierii biomedycznej w Northwestern’s McCormick School of Engineering, a także farmakologii w Feinberg School of Medicine. Jest również członkiem Międzynarodowego Instytutu Nanotechnologii. Gianneschi współprowadził badanie z Xin Qi, profesorem nauk o mózgu Jeanette M. i Josepha S. Silberów oraz współdyrektorem Centrum Badań Mitochondrialnych i Terapii na Case Western Reserve University.
Obiecujący peptyd
Nowe badanie opiera się na wcześniejszych pracach laboratoryjnych zespołu Qi na Uniwersytecie Case Western Reserve. W 2016 roku Qi i jej zespół zidentyfikowali białko (zawierające walozynę lub VCP), które nieprawidłowo wiąże się z mutantem białka Huntingtona, powodując agregaty białkowe. Te agregaty gromadzą się w mitochondriach komórek, organellach odpowiedzialnych za generowanie energii niezbędnej do reakcji biochemicznych komórki. Bez działających mitochondriów komórki stają się dysfunkcyjne, a następnie ulegają autodestrukcji.
W ramach tamtego badania Qi odkryła również naturalnie występujący peptyd, który zakłóca interakcję między VCP a mutantem białka Huntingtona. W komórkach narażonych na działanie peptydu zarówno VCP, jak i mutant białka Huntingtona wiązały się z peptydem – zamiast ze sobą nawzajem.
„Zespół Qi zidentyfikował peptyd pochodzący z samego mutanta białka i zasadniczo kontrolujący interfejs białko-białko” – powiedział Gianneschi. „Ten peptyd hamował śmierć mitochondriów, więc wykazywał obiecujące działanie.”
Rozdzielanie białek jak rzep
Sam peptyd jednak napotykał kilka ograniczeń. Peptydy łatwo są rozkładane przez enzymy, mają krótki czas życia w organizmie i często trudno im skutecznie wnikać do komórek. Aby peptyd mógł hamować chorobę Huntingtona, musi przekraczać barierę krew-mózg w wystarczających ilościach, aby zapobiec szeroko zakrojonym agregacjom białek.
„Peptyd ma bardzo małą powierzchnię w stosunku do interfejsów białkowych” – mówi Gianneschi. „Białka przywierają do siebie jak rzep. W tej analogii jedno białko ma haczyki, a drugie pętelki. Sam peptyd jest jak próba rozłączenia plastra rzepa, odrywając jeden haczyk i pętelkę naraz. Zanim dotrzemy do końca plastra, góra już zdążyła się ponownie połączyć. Potrzebowaliśmy czegoś wystarczająco dużego, aby zakłócić cały interfejs.”
Aby przezwyciężyć te przeszkody, Gianneschi i jego zespół opracowali biokompatybilny polimer wyświetlający wiele kopii aktywnego peptydu. Nowa struktura ma kręgosłup polimerowy, do którego przyczepione są peptydy jak gałęzie. Struktura ta nie tylko chroni peptydy przed destrukcyjnymi enzymami, ale także pomaga im przekraczać barierę krew-mózg i wnikać do komórek.
Wyniki eksperymentalne
W eksperymentach laboratoryjnych Gianneschi i jego zespół wstrzyknęli polimer przypominający białko do modelu mysiego choroby Huntingtona. Polimery pozostały w organizmie 2000 razy dłużej niż tradycyjne peptydy. W badaniach biochemicznych i neuropatologicznych naukowcy odkryli, że terapia zapobiega fragmentacji mitochondriów, zachowując zdrowie komórek mózgowych. Według Gianneschiego myszy z chorobą Huntingtona żyły dłużej i zachowywały się bardziej jak zdrowe myszy.
„W jednym z badań myszy poddawane są testowi otwartego pola” – powiedział Gianneschi. „U zwierząt z chorobą Huntingtona, w miarę postępu choroby, pozostają one na obrzeżach pudełka. Normalne zwierzęta przechodzą tam i z powrotem, badając przestrzeń. Leczone zwierzęta z chorobą Huntingtona zaczęły robić to samo. Jest to bardzo przekonujące, gdy widzi się, jak zwierzęta zachowują się bardziej normalnie niż by się zachowywały bez leczenia.”
Gianneschi planuje kontynuować optymalizację polimeru i zbadać jego zastosowanie w innych chorobach neurodegeneracyjnych.
„U mojego przyjaciela z dzieciństwa zdiagnozowano chorobę Huntingtona w wieku 18 lat na podstawie testu genetycznego” – powiedział Gianneschi. „Obecnie przebywa w domu opieki, ponieważ potrzebuje 24-godzinnej opieki w pełnym wymiarze godzin. Pozostaję wysoce zmotywowany – zarówno osobiście, jak i naukowo – do dalszego podążania tą ścieżką”.
Badanie, „Proteomimetyczny polimer blokuje uszkodzenia mitochondrialne, ratuje neurony w chorobie Huntingtona i spowalnia początek neuropatii in vivo” (Proteomimetic polymer blocks mitochondrial damage, rescues Huntington’s neurons and slows onset of neuropathy in vivo) było finansowane w ramach grantu Międzynarodowego Instytutu Nanotechnologii oraz National Institutes of Health (numery nagród 1F31AG076334, R01AG065240, R01NS115903, R01AG076051 oraz RF1AG074346).
Źródło: Science Advances, Uniwersytet Northwestern i Case Western Reserve
DOI: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado8307
