Nowa zapalna funkcja płytek krwi odkryta przez naukowców z Würzburga

Płytki krwi są małymi, bezjądrzastymi elementami morfotycznymi krwi, które odgrywają kluczową rolę w hemostazie. Ich podstawowym zadaniem jest rozpoznanie uszkodzenia ściany naczynia, aktywacja oraz agregacja za pośrednictwem receptora powierzchniowego – integryny αIIbβ3. Proces ten prowadzi do powstania stabilnego czopu płytkowego, który zamyka ranę i hamuje krwawienie. Gdy jednak mechanizm ten ulega deregulacji, może dochodzić do tworzenia zakrzepów zamykających światło naczyń, czyli tzw. zakrzepic, które mogą prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Nowy mechanizm działania płytek poza klasyczną aktywacją

Klasyczna rola płytek krwi w hemostazie i zakrzepicy jest dobrze poznana od dziesięcioleci. Zespół z Institute of Experimental Biomedicine w University Hospital Würzburg (UKW) oraz Rudolf Virchow Center (RVZ) Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) odkrył jednak zaskakujący mechanizm komórkowy, opisany na łamach czasopisma Science, który zasadniczo zmienia nasze rozumienie biologii płytek krwi. W ciężkich stanach patologicznych, takich jak zakażenia czy zawał, płytki mogą przełączać się na zupełnie odmienny program funkcjonalny. W tym kontekście integryna αIIbβ3 staje się elementem budulcowym nowego organellum uwalnianego przez płytki, które napędza szkodliwe procesy zapalne.

Badacze zaobserwowali, że w takich warunkach płytki tworzą i odrywają drobne, nitkowate wypustki błonowe – tzw. PITTs. Skrót ten pochodzi od określenia Platelet-derived Integrin- and Tetraspanin-rich Tethers i odnosi się do struktur błonowych bogatych w integryny i tetraspaniny, uwalnianych z płytek krwi. PITTs wiążą się z komórkami układu odpornościowego oraz ścianą naczyń, aktywując je, podczas gdy same płytki, po odłączeniu tych struktur, pozostają osłabione i mniej adhezyjne w krążeniu.

Profesor Bernhard Nieswandt, starszy autor badania i kierownik Katedry Experimental Biomedicine I w UKW, wyjaśnia:

„W warunkach fizjologicznych płytki krwi ulegają aktywacji wyłącznie po uszkodzeniu naczynia. Zmieniają kształt, uwalniają cząsteczki sygnałowe i tworzą zakrzep. W przypadku PITTs dzieje się coś odwrotnego: płytki nie przechodzą klasycznej aktywacji. Zamiast tego z ich sieci błonowej odrywają się organella przypominające ogon komety, bogate w αIIbβ3 oraz tetraspaninowy koreceptor CD9, podczas gdy inne cząsteczki powierzchniowe pozostają na płytce. Jest to zupełnie nowy mechanizm, nieobserwowany dotąd w żadnym innym typie komórek, który rodzi fundamentalne pytania dotyczące organizacji błon i regulowanej mobilności białek.”

Od próbek krwi pacjentów do modeli zwierzęcych

Powstawanie PITTs po raz pierwszy zaobserwowano w próbkach krwi pacjentów z ciężką sepsą, poważnymi zakażeniami bakteryjnymi oraz COVID-19. W rozmazach krwi wykryto charakterystyczne, nitkowate struktury, a jednocześnie stwierdzono utratę integryny αIIbβ3 z powierzchni płytek. Dalsze badania w modelach zwierzęcych oraz z wykorzystaniem mikroskopii intrawitalnej wykazały, że PITTs tworzą się bezpośrednio w naczyniach krwionośnych w trakcie zapalenia lub zakażenia i przyłączają się do komórek odpornościowych oraz ściany naczyń. Prowadzi to do ich aktywacji i nasilenia zapalenia naczyniowego.

„To, że płytki krwi w tak specyficzny sposób redystrybuują αIIbβ3 i w konsekwencji tracą swoją prawidłową funkcję krzepnięcia, było całkowicie nieoczekiwane” – podkreśla profesor David Stegner, lider grupy badawczej w RVZ i współpierwszy autor publikacji wraz z Charlym Kuschem. „Może to wyjaśniać, dlaczego wielu pacjentów w stanie krytycznym jednocześnie doświadcza destrukcyjnego zapalenia tkanek oraz zwiększonego ryzyka krwawień.”

Nowe perspektywy terapeutyczne

Autorzy badania wykazali ponadto, że blokowanie integryny αIIbβ3 za pomocą przeciwciał monoklonalnych istotnie ograniczało tworzenie PITTs, a tym samym zmniejszało ciężkie reakcje zapalne i uszkodzenie tkanek w modelach chorobowych. Otwiera to nowe możliwości terapeutyczne ukierunkowane na tzw. mechanizmy zakrzepowo-zapalne, bez jednoczesnego upośledzania niezbędnej hemostazy.

Finansowanie i współpraca międzynarodowa

Badanie przeprowadzono w ramach Collaborative Research Center (SFB) 1525 „Cardio-Immune Interfaces”, finansowanego przez German Research Foundation (DFG), a także przy wsparciu grantu ERC Advanced Grant „PITT-Inflame” przyznanego przez Unię Europejską.

W projekcie, obok kilku zespołów badawczych z Würzburga, uczestniczyli również naukowcy z Francji, Włoch oraz Stanów Zjednoczonych.

Źródło: Science, Platelet-derived integrin- and tetraspanin-enriched tethers exacerbate severe inflammation
DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.adu2825