Nowe badanie opisuje mechanizm „kuli na łańcuchu” dezaktywujący kluczowy kanał jonowy u ssaków

Nowe badanie ujawniło szczegółowy mechanizm, za pomocą którego powszechnie występujący w komórkach ssaków kanał jonowy reguluje swoją funkcję poprzez mechanizm „kuli na łańcuchu” („ball-and-chain”). Według naukowców z Weill Cornell Medicine odkrycie to pogłębia wiedzę na temat biologii kanałów jonowych i może przyczynić się do opracowania nowych leków ukierunkowanych na te kanały, pomocnych w terapii chorób takich jak epilepsja czy nadciśnienie.

Kanały jonowe są strukturami białkowymi osadzonymi w błonach komórkowych, które umożliwiają przemieszczanie się naładowanych cząsteczek do i z komórki. Odgrywają one kluczową rolę w wielu procesach biologicznych, w tym w komunikacji pomiędzy komórkami nerwowymi. Badanie, opublikowane 19 lutego w czasopiśmie „Nature Communications”, skupiło się na kanałach BK („big potassium”), które ułatwiają wypływ jonów potasu z komórek.

Wykorzystując zaawansowane techniki obrazowania strukturalnego oraz modelowania komputerowego, naukowcy potwierdzili, że kanały BK mogą zatrzymywać przepływ jonów za pomocą dawno postulowanego mechanizmu „kuli na łańcuchu”, która blokuje kanał od wewnątrz.

– „Wyniki te dostarczają nowych informacji o fundamentalnym mechanizmie biologicznym i wskazują na możliwe metody skuteczniejszego modulowania aktywności kanałów jonowych w terapii różnych chorób u człowieka” – podkreśla starsza autorka badania, dr Crina Nimigean, profesor fizjologii i biofizyki z Katedry Anestezjologii Weill Cornell Medicine.

Kanały BK kontrolują pobudliwość komórek mózgu i mięśni, regulują przepływ krwi przez naczynia, uczestniczą w przetwarzaniu sygnałów słuchowych i pełnią wiele innych ważnych funkcji. Zaburzenia genetyczne i inne dysfunkcje tych kanałów są związane z szeregiem chorób, począwszy od epilepsji i zaburzeń ruchowych, aż po nadciśnienie tętnicze oraz zespoły utraty słuchu. Jednak ze względu na złożoność i kruchość struktury kanałów BK, ich szczegółowe badania były dotąd trudne.

Jony wapnia mogą aktywować kanał BK, otwierając jego centralny por („pore”), co pozwala na intensywny wypływ jonów potasowych z komórki. Od dawna przypuszczano – choć nigdy nie potwierdzono tego za pomocą bezpośredniego obrazowania – że kanał BK może zatrzymać przepływ jonów przez wapniem otwarty por za pomocą przypominającej kulę struktury białkowej, która przemieszcza się na końcu elastycznej podjednostki białkowej.

W szeroko cytowanym badaniu z 2020 roku dr Nimigean wraz ze współpracownikami ujawniła ten mechanizm na przykładzie prostszego kanału potasowego MthK, który jest ewolucyjnie odległym krewnym kanału BK występującym u bakterii. W najnowszej pracy jej zespół z sukcesem potwierdził istnienie takiego mechanizmu w bardziej złożonym kanale BK ssaków – Slo1.

Prace obrazowe z wykorzystaniem kriomikroskopii elektronowej (cryo-EM) wymagały znalezienia sposobów stabilizacji luźnych i elastycznych struktur kanału. Dr Nimigean i jej zespół współpracowali z dr. Alessio Accardim, profesorem fizjologii i biofizyki z Weill Cornell Medicine, który za pomocą technik modelowania komputerowego pomógł w odsłonięciu szczegółów strukturalnych mechanizmu blokowania poru przez białkowy korek.

– „Nie mogliśmy początkowo uzyskać wyraźnego obrazu cryo-EM tej struktury blokującej, ponieważ przyjmuje ona różne konformacje” – wyjaśnia dr Nimigean. – „Ostatecznie, dzięki modelowaniu ustaliliśmy, że pierwsze trzy aminokwasy korka mają kluczowe znaczenie dla wiązania, a pozostała część determinuje długość elastycznego łańcucha.”

Aktualnie zespół dr Nimigean bada, jak cząsteczki lipidowe obecne w błonie komórkowej wpływają na aktywność kanałów BK.

Źródło: Nature Communications