Nowe odkrycie dotyczące czynników związanych z postępem choroby Alzheimera

Zespół badawczy z Instytutu Nauk Neurologicznych Uniwersytetu Barcelońskiego (UBneuro) odkrył nowe mechanizmy molekularne związane z pogorszeniem funkcji poznawczych w przebiegu choroby Alzheimera – najczęstszej formy demencji. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych po raz pierwszy wskazują na decydującą rolę białka RTP801 w astrocytach, czyli komórkach glejowych mózgu, podczas postępu tej choroby neurodegeneracyjnej.

Artykuł opublikowany w czasopiśmie Alzheimer’s & Dementia – głównym periodyku Alzheimer’s Association – otwiera nowe możliwości w poszukiwaniu celów terapeutycznych w walce z tą chorobą.

Rola białka RTP801, astrocytów i neurodegeneracji
W chorobie Alzheimera, która wciąż nie ma skutecznego leczenia, dochodzi do nagromadzenia blaszek β-amyloidowych poza neuronami oraz pąków hiperfosforylowanego białka tau wewnątrz neuronów. Białko RTP801, kodowane przez gen DDIT4 w neuronach hipokampa, bierze udział w procesach neurozapalnych, neurotoksycznych i progresji choroby – co opisano już wcześniej na łamach czasopisma Cell Death and Disease (2021).

Choroba Alzheimera, jak wiele innych zaburzeń funkcji mózgu prowadzących do śmierci komórek, jest związana ze złożoną interakcją różnych typów komórek ośrodkowego układu nerwowego. Najnowsze badanie po raz pierwszy wskazuje na kluczową rolę RTP801 w astrocytach – komórkach odpowiadających za regulację synaptyczną, homeostazę mózgową i reakcje zapalne.

„Astrocyty, niegdyś uważane jedynie za bierne komórki wspomagające, pełnią aktywną rolę w procesach neurodegeneracyjnych, w tym w utrzymaniu równowagi pobudzająco-hamującej i odpowiedzi neuroimmunologicznej. RTP801 to białko stresu komórkowego wpływające na dysfunkcję neuronów, ale jego rola w astrocytach nie była dotąd poznana” – mówi prof. Cristina Malagelada z Wydziału Biomedycyny UB i CIBERNED.

Terapia genowa i poprawa funkcji poznawczych
Zespół badawczy wykorzystał techniki terapii genowej do zahamowania ekspresji białka RTP801 w astrocytach hipokampa grzbietowego w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera. Oceniono wpływ tego zabiegu na pamięć przestrzenną, funkcjonowanie neuronów pośredniczących parwalbuminy (PV+) oraz łączność funkcjonalną mózgu, powiązaną z działaniem hamujących obwodów neuronalnych.

„W chorobie Alzheimera dysfunkcja tych obwodów prowadzi do zaburzeń poznawczych, deregulacji emocji i zaburzeń aktywności sieci mózgowych – kluczowych aspektów progresji choroby. Zbadaliśmy też wpływ RTP801 na markery neurozapalne, w tym astrogliosis, mikrogliozę i aktywację inflamasomu” – dodaje badaczka Almudena Chicote (UBneuro i CIBERNED), pierwsza autorka publikacji.

Z badań wynika, że obniżenie poziomu RTP801 w astrocytach modelu zwierzęcego prowadzi do zmniejszenia hiperłączności sieci mózgowych. Normalizacja ekspresji tego białka może zatem przyczyniać się do przywrócenia prawidłowego funkcjonowania tych sieci, zbliżonego do zdrowych osobników.

Zmiany metaboliczne i neuronalne
Zespół odkrył również, że poziomy GABA – neuroprzekaźnika kluczowego dla hamowania nadmiernej aktywności mózgu – są obniżone w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera. Stan ten można częściowo odwrócić, gdy zahamowana zostanie ekspresja RTP801 w astrocytach. Zmiany te są powiązane z utratą neuronów PV+ syntetyzujących GABA w hipokampie.

„Zatem wyciszenie RTP801 może przyczynić się do odtworzenia funkcji neuronów PV+ i poprawy produkcji GABA, co mogłoby przełożyć się na poprawę funkcji mózgu” – zauważa Chicote.

Autorzy sugerują, że nieprawidłowa hiperłączność sieci mózgowych w modelach zwierzęcych może być efektem toksyczności RTP801 dla neuronów PV+ w hipokampie – głównych producentów GABA. „Redukcja RTP801 częściowo odbudowała te neurony i poprawiła poziomy GABA” – podsumowuje badaczka.

Zespół planuje rozszerzenie badań in vitro oraz dalsze prace nad zastosowaniem terapii opartych na wyciszeniu RTP801 jako potencjalnej strategii leczenia choroby Alzheimera.

Źródło: University of Barcelona