Choroby zapalne jelit (IBD), obejmujące wrzodziejące zapalenie jelita grubego i chorobę Leśniowskiego-Crohna, to schorzenia autoimmunologiczne o wyniszczającym przebiegu. Oprócz wpływu na jakość życia pacjentów, zwiększają one ryzyko nowotworów związanych z zapaleniem jelita grubego. Aktualne standardy leczenia opierają się głównie na lekach przeciwzapalnych, które, choć skuteczne w pewnym stopniu, wiążą się z ograniczoną efektywnością i nieuniknionymi skutkami ubocznymi. W związku z tym pacjenci poszukują nowych, skuteczniejszych metod terapii. Coraz większe znaczenie przypisuje się gojeniu śluzówki jelit, które jest uważane za kluczowy wskaźnik aktywności choroby oraz rokowania.
Nowatorski inhibitor PHD opracowany dzięki chemii generatywnej
Naukowcy z Insilico Medicine wykorzystali zaawansowaną platformę chemii generatywnej Chemistry42, aby opracować nowy, selektywny inhibitor PHD o działaniu ograniczonym do jelit. Związek ten wykazuje potencjał w naprawie bariery śluzówkowej i regulacji odpowiedzi immunologicznych u pacjentów z IBD. Wyniki badań opublikowano w Nature Biotechnology, podkreślając zastosowanie zaawansowanych technologii sztucznej inteligencji (AI) w projektowaniu i optymalizacji nowych kandydatów na leki.
Proces odkrycia leku
Badacze rozpoczęli prace od identyfikacji hydroksylazy prolilowej HIF (HIF-PHD) jako potencjalnego celu terapeutycznego, korzystając z narzędzia PandaOmics. Następnie, przy użyciu Chemistry42, zaprojektowali i zoptymalizowali inhibitory PHD o pożądanych właściwościach, stosując moduły generatywne, Alchemistry oraz analizę ADMET.
W pierwszym etapie projektowania związków badacze skoncentrowali się na strukturach PHD, wykorzystując modelowanie strukturalne do inicjacji wzrostu fragmentów. Następnie przeszukiwano bazy danych w poszukiwaniu związków o wysokiej aktywności i dostępności syntetycznej. Kolejne kroki obejmowały analizę strukturalno-aktywnościową (SAR) oraz ocenę parametrów takich jak rozpuszczalność i przepuszczalność, by uzyskać inhibitor o minimalnym działaniu ogólnoustrojowym.
Rezultatem prac był związek ISM5411, charakteryzujący się ograniczonym do jelit profilem farmakokinetycznym oraz wysokim bezpieczeństwem w badaniach przedklinicznych. W modelach zapalenia jelit wykazano, że ISM5411 przywraca funkcję bariery jelitowej, zmniejsza stan zapalny oraz nie powoduje typowych działań niepożądanych związanych z hamowaniem PHD.
Badania kliniczne i perspektywy
W ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia projektu ISM5411 został wybrany jako kandydat przedkliniczny, po syntezie i ocenie 115 związków. Obecnie prowadzone są równolegle badania kliniczne fazy 1 w Australii i Chinach, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji oraz właściwości farmakokinetycznych związku. Kolejnym etapem są wieloośrodkowe badania koncepcyjne z udziałem pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
Insilico Medicine: od algorytmów AI do przełomowych leków
Insilico Medicine, wykorzystując platformę Pharma.AI, połączyło najnowsze osiągnięcia w dziedzinie generatywnej sztucznej inteligencji z badaniami biologicznymi i chemicznymi. Firma wprowadziła do portfolio 21 kandydatów przedklinicznych, z czego 10 uzyskało zgodę na badania kliniczne. Ich flagowy projekt ISM001_055 przeszedł już badania fazy IIa, wykazując bezpieczeństwo i skuteczność w terapii.
Rozwój ISM5411 stanowi przykład, jak innowacyjne technologie AI mogą przyspieszyć realizację pilnych potrzeb klinicznych, w tym terapii chorób autoimmunologicznych, takich jak IBD.
Źródło: Nature Biotechnology, InSilico Medicine
