Enzym o nazwie EZH2 odgrywa nieoczekiwaną rolę w napędzaniu agresywnego wzrostu guza w opornym na leczenie raku prostaty, wynika z nowego badania przeprowadzonego przez naukowców z Weill Cornell Medicine. Wyniki mogą potencjalnie prowadzić do nowych terapii dla pacjentów z ograniczonymi opcjami i przyczynić się do znacznego postępu, jaki zespoły poczyniły w zrozumieniu, w jaki sposób zaawansowany rak prostaty rozwija oporność na leczenie ukierunkowane na receptory androgenowe.
Rak prostaty jest główną przyczyną zgonów związanych z rakiem u mężczyzn, pochłaniając ponad 30 000 istnień ludzkich rocznie samych tylko Stanach Zjednoczonych. Podczas gdy większość nowotworów prostaty początkowo reaguje na terapie blokujące receptory androgenowe, niektóre guzy ewoluują w wysoce agresywną, oporną na leczenie postać znaną jako neuroendokrynny rak stercza, który nie opiera się już na sygnalizacji androgenowej i dlatego jest trudny do leczenia. Zrozumienie tego przejścia stało się priorytetem dla naukowców i klinicystów.
Nowe badanie, prowadzone przez dr Marię Diaz-Meco i Jorge Moscata, profesorów onkologii i patologii Homera T. Hirsta III oraz członków Sandra i Edward Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medicine, opublikowane 20 listopada w Nature Communications, wykazało, że brak białka o nazwie PKCλ/ι w komórkach raka prostaty umożliwia EZH2 napędzanie agresywnego wzrostu, nawet przy obecności inhibitorów receptora androgenowego. Normalnie PKCλ/ι ogranicza aktywność EZH2. Jednak w komórkach z niedoborem PKCλ/ι leczonych inhibitorami receptora androgenowego wytwarzana jest alternatywna forma EZH2, która ma inną funkcję. Zamiast tłumić geny supresorowe nowotworów, ta forma EZH2 napędza szybką produkcję białek i aktywuje czynniki wzrostu, takie jak TGF-β, sprzyjając środowisku wokół guza, które promuje progresję raka pomimo zahamowania receptora androgenowego.
„Badanie to ujawnia krytyczny mechanizm stojący za opornością na leczenie raka prostaty, sugerując nowe podejścia terapeutyczne” – powiedział dr Diaz-Meco. „Rozumiejąc rolę EZH2 w tym kontekście, możemy być w stanie ponownie uwrażliwić guzy na inhibitory receptora androgenowego lub sprawić, że rak będzie ponownie podatny na terapie celowane, takie jak immunoterapie”.
W badaniach przedklinicznych zespół skupił się na alternatywnych aktywnościach EZH2 w celu oceny potencjalnych rozwiązań terapeutycznych. Odkryli, że hamowanie syntezy białek lub szlaku TGF-β skutecznie odwraca oporność w komórkach nowotworowych z niedoborem PKCλ/ι. Zablokowanie alternatywnej funkcji EZH2 przywróciło wrażliwość na terapie receptorów androgenowych, takie jak enzalutamid. Ponadto, ponieważ TGF-β jest związany z supresją immunologiczną w nowotworach, zahamowanie tego szlaku może zwiększyć skuteczność immunoterapii, leczenia o ograniczonej skuteczności przeciwko samemu rakowi prostaty.
Naukowcy zauważyli, że brak PKCλ/ι stwarza wyjątkową podatność komórek nowotworowych, co sugeruje, że połączenie inhibitorów EZH2 z terapiami ukierunkowanymi na AR może znacząco zahamować wzrost guza. Ostrzegają jednak, że hamowanie EZH2 w guzach o wysokim poziomie PKCl/i może czasami przeciwdziałać efektom terapeutycznym, podkreślając potrzebę precyzyjnie dostosowanych terapii dla pacjentów z obniżonym poziomem PKCl/i. Biorąc pod uwagę złożoność szlaku EZH2, osiągnięcie ostrożnej równowagi jest niezbędne, aby uniknąć odwrócenia korzyści z leczenia.
Badania te kładą podwaliny pod badania kliniczne łączące inhibitory receptora androgenowego z inhibitorami EZH2 lub TGF-β u pacjentów z opornym na leczenie rakiem prostaty charakteryzującym się niedoborem PKCλ/ι. Celowanie w te szlaki daje nadzieję nie tylko na przezwyciężenie oporności na AR, ale także na poszerzenie możliwości leczenia tej trudnej formy raka.
Źródło: Nature Communications
