Nowo poznana struktura kompleksu BRAF–MEK1 może pomóc w projektowaniu leków przeciwnowotworowych

Mutacje w genie BRAF, prowadzące do nieprawidłowej aktywacji białka B-Raf, występują w znacznej części czerniaków oraz w części innych nowotworów. Naukowcy z Paul Scherrer Institut PSI i Universität Zürich po raz pierwszy zobrazowali z wysoką rozdzielczością aktywną strukturę asymetrycznego kompleksu BRAF–MEK1. Poznanie dokładnej architektury tego układu może ułatwić poszukiwanie cząsteczek zdolnych do zahamowania sygnałów napędzających niekontrolowane podziały komórek nowotworowych.

W artykule:

• Znaczenie mutacji BRAF w rozwoju nowotworów
• Rola białka B-Raf w regulacji podziałów komórkowych
• Odkrycie asymetrycznego dimeru B-Raf
• Znaczenie motywu NtA i białka MEK1
• Możliwości projektowania nowych leków celowanych
• Ograniczenia i dalsze kierunki badań

Mutacje BRAF zaburzają kontrolę nad podziałami komórkowymi

Rozwój wielu nowotworów jest związany z mutacjami wpływającymi na białko B-Raf. Jest ono elementem jednego z podstawowych szlaków przekazywania sygnałów regulujących wzrost, różnicowanie i podziały komórek. Naukowcy z Paul Scherrer Institut PSI oraz Universität Zürich dokładniej zbadali organizację przestrzenną B-Raf, uzyskując nowe informacje o złożonym mechanizmie jego aktywacji.

Szczególne znaczenie kliniczne mutacji BRAF obserwuje się w czerniaku. Według informacji przedstawionych przez autorów komunikatu mutacje te występują w około połowie przypadków czerniaka oraz w około 7% pozostałych nowotworów. Ich konsekwencją może być zaburzenie mechanizmów kontrolujących proliferację, wskutek czego komórki otrzymują trwały sygnał pobudzający je do namnażania.

– Nowotwory związane z mutacjami B-Raf są uważane za szczególnie agresywne i trudne do leczenia – wyjaśnił Yasushi Kondo, badacz w PSI Center for Life Sciences i pierwszy autor publikacji.

Obecnie dostępna jest ograniczona liczba leków ukierunkowanych na nieprawidłową aktywność tego szlaku. Dodatkowym problemem jest rozwijanie przez komórki nowotworowe oporności na leczenie. Jak zaznaczają autorzy, do utraty skuteczności części terapii może dochodzić już po kilku miesiącach ich stosowania.

B-Raf jako element komórkowego systemu sygnalizacyjnego

Białka uczestniczące w przekazywaniu sygnałów mogą zmieniać swoją konformację oraz wiązać się z innymi białkami i cząsteczkami. W ten sposób uruchamiają kolejne etapy kaskad sygnałowych. B-Raf należy do centralnego szlaku regulującego wzrost i podział komórek człowieka.

Autorzy porównują działanie tego systemu do szeregu połączonych ze sobą sygnalizatorów świetlnych. Otrzymanie prawidłowego sygnału z wcześniejszego elementu szlaku umożliwia połączenie dwóch cząsteczek B-Raf i utworzenie aktywnego dimeru. Powstanie dimeru pozwala następnie przekazać sygnał do kolejnego elementu kaskady. Jeżeli wcześniejszy sygnał nie występuje, aktywacja powinna zostać zatrzymana.

Zmutowane B-Raf może jednak ominąć ten mechanizm kontrolny. Zamiast oczekiwać na sygnał aktywujący, pozostaje trwale czynne, niezależnie od pozostałych elementów sieci regulacyjnej. Komórka otrzymuje wówczas ciągłą informację pobudzającą ją do proliferacji, co może przyczyniać się do niekontrolowanego wzrostu guza.

Znaczenie motywu NtA

Już wcześniej wiadomo było, że ważną rolę w nieprawidłowej aktywacji B-Raf odgrywa krótki fragment białka określany jako N-końcowy kwaśny motyw sekwencyjny, czyli NtA. Dokładny sposób jego działania nie był jednak w pełni wyjaśniony.

Zespół kierowany przez Yasushiego Kondo zbadał strukturę molekularną dimerów B-Raf, wykorzystując infrastrukturę Swiss Light Source SLS w Paul Scherrer Institut PSI oraz Diamond Light Source w Didcot w Wielkiej Brytanii. Równolegle w Universität Zürich przeprowadzono doświadczenia z wykorzystaniem komórek ludzkich.

Badania doprowadziły do identyfikacji nieznanej wcześniej postaci dimeru B-Raf, która powstaje podczas przekazywania sygnału. Dimer ten tworzą dwie cząsteczki B-Raf przyjmujące różne konformacje. Oznacza to, że kompleks nie jest symetryczny, mimo że składa się z dwóch cząsteczek tego samego białka.

Motyw NtA jednej cząsteczki B-Raf rozciąga się w stronę drugiej cząsteczki i tworzy między nimi rodzaj molekularnego mostu. Taka organizacja przestrzenna pomaga utrzymać aktywną postać kompleksu i wpływa na dalsze przekazywanie sygnału.

Asymetryczny kompleks BRAF–MEK1

Naukowcy nie analizowali asymetrycznego dimeru B-Raf w izolacji. Zbadali jego połączenie z kolejnym elementem kaskady sygnałowej – białkiem MEK1.

– Połączenie z MEK1 jest kluczowym etapem kaskady sygnałowej prowadzącej do podziału komórki – wyjaśnił Kondo.

Aktywowane MEK1 przekazuje sygnał do dalszych elementów szlaku, umożliwiając kontynuowanie sekwencji zdarzeń molekularnych związanych między innymi z regulacją proliferacji. W prawidłowo funkcjonującej komórce proces ten podlega ścisłej kontroli. W komórkach nowotworowych z nieprawidłowo aktywnym B-Raf może natomiast pozostawać nadmiernie pobudzony.

Badaczom po raz pierwszy udało się uzyskać wysokorozdzielczy obraz dokładnej struktury aktywnego, funkcjonalnego kompleksu. Obejmuje on dwie asymetrycznie połączone za pośrednictwem motywu NtA cząsteczki B-Raf oraz związane z nimi białko MEK1.

– Im dokładniej znamy kształt poszczególnych elementów, tym precyzyjniej możemy projektować substancje czynne, które będą do nich rzeczywiście pasowały – podkreślił Kondo.

Struktura może wskazać nowe miejsca działania leków

Uzyskane dane strukturalne mogą mieć znaczenie dla rozwoju terapii ukierunkowanych molekularnie. Leki celowane wiążą się z określonymi elementami aktywnego szlaku sygnałowego i przerywają przekazywanie informacji. W konsekwencji mogą zahamować sygnały pobudzające komórkę nowotworową do dalszego namnażania.

Dokładne poznanie trójwymiarowej organizacji kompleksu BRAF–MEK1 umożliwia identyfikowanie miejsc, do których potencjalnie mogłyby przyłączać się projektowane cząsteczki. Nowo opisana konformacja może zatem stanowić punkt wyjścia do poszukiwania substancji działających inaczej niż obecnie stosowane inhibitory.

Naukowcy mają nadzieję, że w przyszłości uda się opracować szerszą grupę skutecznych związków ukierunkowanych na B-Raf. Zwiększenie liczby dostępnych mechanizmów działania mogłoby mieć szczególne znaczenie w sytuacji, gdy komórki nowotworowe rozwiną oporność na dotychczasowe leczenie.

Badacze z PSI Center for Life Sciences rozpoczęli już poszukiwanie cząsteczek zdolnych do wiązania się z opisanym kompleksem BRAF–MEK1 i przerywania niepożądanego sygnału.

– Nasze wyniki otwierają nowe możliwości opracowywania leków oddziałujących na B-Raf w nowy, odmienny sposób – powiedział Kondo. – Szersze spektrum substancji czynnych mogłoby zapewnić więcej opcji terapeutycznych i pomóc przeciwdziałać różnym mechanizmom oporności nowotworów na obecnie stosowane terapie.

Wyniki nie oznaczają jeszcze powstania nowej terapii

Opisanie struktury aktywnego kompleksu jest wynikiem badań podstawowych i strukturalnych. Nie oznacza, że opracowano już nowy lek ani że wykazano skuteczność nowej metody leczenia u pacjentów. Zidentyfikowana konformacja stanowi potencjalny cel badań nad cząsteczkami, które dopiero będą musiały zostać wyselekcjonowane i ocenione eksperymentalnie.

Ewentualne związki wykazujące odpowiednie właściwości będą wymagały dalszych badań przedklinicznych, między innymi oceny selektywności, aktywności przeciwnowotworowej, farmakokinetyki i bezpieczeństwa. Dopiero późniejsze etapy rozwoju mogłyby obejmować badania kliniczne z udziałem ludzi.

Praca dostarcza jednak szczegółowych informacji o mechanizmie fosforylacji MEK1 przez asymetryczny dimer BRAF zależny od N-końcowego kwaśnego motywu. Dane te mogą pomóc lepiej zrozumieć regulację szlaku oraz wskazać wcześniej niedostępne możliwości jego farmakologicznego hamowania.

Finansowanie badania

Badanie zostało wsparte przez Stiftung Krebsforschung Schweiz. Wyniki opublikowano 21 lipca 2026 roku na łamach czasopisma Molecular Cell.

Źródło: Molecular Cell, Mechanism of MEK1 phosphorylation by the N-terminal acidic motif-mediated asymmetric BRAF dimer.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.06.039