Nowy lek w stwardnieniu zanikowym bocznym stabilizuje przebieg choroby i u części chorych wiąże się z poprawą siły oraz sprawności ruchowej

Stwardnienie zanikowe boczne (SLA, ang. ALS – amyotrophic lateral sclerosis) jest chorobą neurodegeneracyjną, która historycznie charakteryzuje się nieuchronnym i postępującym zanikiem funkcji neurologicznych. Proces ten prowadzi do stopniowej utraty zdolności poruszania się, mówienia, połykania oraz oddychania, a w konsekwencji do zgonu. Obecnie badacze z Washington University School of Medicine in St. Louis wraz ze współpracownikami informują, że długotrwałe stosowanie tofersenu – nowego leku zatwierdzonego przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia genetycznie uwarunkowanej postaci tej choroby – istotnie spowalnia progresję objawów oraz zmniejsza ryzyko zgonu, a u około jednej czwartej pacjentów prowadzi do stabilizacji choroby lub nawet poprawy funkcjonalnej.

Wyniki te zostały opublikowane 22 grudnia w czasopiśmie JAMA Neurology i obejmują długoterminową obserwację uczestników badania klinicznego fazy 3 oraz jego otwartej kontynuacji (open-label extension). Badania te były współprowadzone przez WashU Medicine i stanowiły podstawę decyzji FDA z 2023 roku o dopuszczeniu tofersenu do stosowania w rzadkiej, genetycznej postaci stwardnienia zanikowego bocznego.

Jak podkreśla pierwszy autor publikacji, Timothy M. Miller, MD, PhD, David Clayson Professor of Neurology w WashU Medicine oraz współdyrektor WashU Medicine ALS Center, zatrzymanie progresji choroby, a tym bardziej obserwacja poprawy klinicznej w okresie trzech do pięciu lat, jest zjawiskiem bezprecedensowym w tej postaci SLA. Około 25% uczestników badania doświadczyło poprawy siły mięśniowej i funkcji ruchowych, co wykracza poza oczekiwany naturalny przebieg choroby i daje nadzieję na zmianę jej dotychczasowego rokowania. Autorzy wyrażają również ostrożny optymizm, że podobne strategie terapeutyczne mogą w przyszłości znaleźć zastosowanie w innych postaciach stwardnienia zanikowego bocznego.

Tofersen i postać stwardnienia zanikowego bocznego związana z mutacją SOD1

Tofersen został opracowany z myślą o leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego spowodowanego mutacjami w genie SOD1, które odpowiadają za około 2% wszystkich przypadków tej choroby. Wcześniejsze wyniki badania fazy 3 wykazały, że lek zmniejsza biomarkery neurodegeneracji, co skłoniło FDA do przyspieszonego zatwierdzenia terapii. Mechanizm działania tofersenu polega na blokowaniu syntezy zmutowanego białka SOD1, które odgrywa kluczową rolę w patogenezie tej postaci SLA.

Nowe dane dotyczące długoterminowego stosowania leku wskazują, że w okresie około trzech lat terapii blisko jedna czwarta pacjentów w jednej z analizowanych grup doświadczyła stabilizacji objawów, a nawet poprawy funkcjonalnej, obejmującej między innymi siłę chwytu oraz parametry funkcji oddechowej.

„Moim celem jest znów stanąć na palcach” – perspektywa pacjenta

W 2023 roku Rickey Malloy, 41-letni hydraulik z ponad 20-letnim stażem zawodowym, usłyszał rozpoznanie stwardnienia zanikowego bocznego związanego z mutacją SOD1, mimo braku obciążonego wywiadu rodzinnego. Po ponad roku konsultacji u wielu specjalistów został skierowany do WashU Medicine ALS Center, gdzie potwierdzono rozpoznanie i rozpoczęto leczenie tofersenem, który w tym czasie dopiero uzyskał zgodę FDA. Lek podawany jest raz w miesiącu w postaci iniekcji do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Po dwóch latach terapii pacjent opisuje wyraźną poprawę samopoczucia, istotne zmniejszenie bolesnych skurczów mięśni kończyn dolnych oraz zwiększenie tolerancji wysiłku. Zespół fizjoterapeutów rozszerzył zakres rehabilitacji o bardziej intensywne ćwiczenia, w tym chodzenie i wchodzenie po schodach. Jak podkreśla pacjent, jego celem stało się ponowne budowanie siły mięśniowej, a nie jedynie utrzymywanie dotychczasowego poziomu sprawności.

W Stanach Zjednoczonych z rozpoznaniem stwardnienia zanikowego bocznego żyje około 20 tysięcy osób. Choroba prowadzi do degeneracji neuronów ruchowych odpowiedzialnych za funkcje niezbędne do chodzenia, mówienia, połykania oraz oddychania. Średnia długość życia pacjentów z postacią SOD1-SLA wynosi dwa do trzech lat od momentu pojawienia się pierwszych objawów.

Zdaniem autorów publikacji, w tym Roberta Bucelliego, MD, PhD, profesora neurologii oraz współdyrektora WashU Medicine ALS Center, obserwowane u części pacjentów efekty leczenia tofersenem mają charakter przełomowy z punktu widzenia jakości życia. Jednocześnie autorzy zaznaczają, że odpowiedź na terapię jest zróżnicowana i lek nie stanowi rozwiązania skutecznego u wszystkich chorych.

Hamowanie neurodegeneracji i wyniki badania klinicznego

Tofersen należy do grupy leków określanych jako oligonukleotydy antysensowne, które modulują ekspresję docelowych białek, w tym przypadku patologicznego białka SOD1. Rozwój tej strategii terapeutycznej był wynikiem wieloletnich badań prowadzonych przez zespół Timothy’ego Millera we współpracy z Donem Clevelandem z University of California, San Diego, Richardem Smithem z Center for Neurologic Study w San Diego oraz firmą Ionis Pharmaceuticals. Podobne podejście badawcze jest obecnie testowane w innych postaciach stwardnienia zanikowego bocznego oraz w innych chorobach neurodegeneracyjnych.

Oligonukleotyd antysensowny SOD1, znany jako tofersen (Qalsody), został opracowany przez Biogen i Ionis Pharmaceuticals, przy czym Biogen sfinansował badania kliniczne. Badanie fazy 3 trwało sześć miesięcy i porównywało leczenie tofersenem z placebo. Po zakończeniu tej fazy wszyscy uczestnicy mogli kontynuować terapię w otwartej fazie badania. Spośród 108 pierwotnych uczestników, 46 ukończyło obserwację trwającą od 3,5 do 5,5 roku.

U około 25% pacjentów z grupy wczesnego rozpoczęcia leczenia obserwowano poprawę siły i funkcji ruchowych. Ogólnie tempo progresji stwardnienia zanikowego bocznego było istotnie wolniejsze niż w typowym przebiegu choroby, a przeżycie dłuższe niż oczekiwane. Podczas gdy standardowo pacjenci z postacią SOD1-SLA żyją nieco ponad dwa lata od początku objawów, w badaniu co najmniej połowa uczestników żyła niemal pięć lat od rozpoczęcia obserwacji.

Po trzech latach obserwacji nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą wczesnego i późniejszego rozpoczęcia leczenia, jednak trendy liczbowe konsekwentnie przemawiały na korzyść wcześniejszego zastosowania tofersenu. Autorzy podkreślają, że konstrukcja badania, umożliwiająca szybkie przejście z placebo na aktywne leczenie, mogła ograniczyć możliwość wykazania istotnych różnic długoterminowych.

Najczęściej obserwowane działania niepożądane obejmowały bóle głowy, dolegliwości bólowe związane z procedurą podania leku, upadki, bóle pleców oraz bóle kończyn. U 9% uczestników wystąpiły poważniejsze działania neurologiczne, głównie o charakterze zapalnym, które skutecznie leczono dodatkowymi interwencjami terapeutycznymi.

Równolegle prowadzone jest wieloośrodkowe badanie kliniczne oceniające, czy tofersen może zapobiegać lub opóźniać rozwój stwardnienia zanikowego bocznego u osób z potwierdzoną mutacją genu SOD1, ale bez objawów klinicznych choroby. Badaniem w ośrodku WashU Medicine kieruje Robert Bucelli.

Źródło: JAMA Neurology, Long-Term Tofersen in SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis
DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.4946