Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że ciężkie choroby genetyczne można skutecznie leczyć jeszcze przed narodzinami, podając leki do płynu owodniowego i zapobiegając uszkodzeniom rozpoczynającym się już w życiu płodowym.
Badanie prowadzone przez Uniwersytet Kalifornijski w San Francisco (UCSF) wykazało, że podanie leku na rdzeniowy zanik mięśni (SMA) bezpośrednio do płynu owodniowego było bezpieczne i skutecznie chroniło komórki nerwowe rdzenia kręgowego — części ośrodkowego układu nerwowego odpowiedzialnej za ruch. Eksperyment przeprowadzono najpierw na myszach z SMA — chorobą neurodegeneracyjną prowadzącą do osłabienia mięśni, ich zaniku, a bez leczenia — do śmierci. Następnie terapię przetestowano na zdrowych owcach, by ocenić bezpieczeństwo metody.
Terapia wykorzystywała cząsteczki zwane oligonukleotydami antysensownymi (ASO), które modyfikują ekspresję genów poprzez oddziaływanie z RNA, odpowiedzialnym za produkcję białek. Obecnie ASO są już stosowane u dzieci z chorobami neurologicznymi, w tym SMA.
„Dzieci z ciężką postacią SMA mogą mieć nieodwracalne uszkodzenia już w chwili narodzin, dlatego szukaliśmy jak najwcześniejszego i jak najmniej inwazyjnego sposobu leczenia” — powiedziała dr Tippi MacKenzie, chirurg płodowy i dziecięcy w UCSF Benioff Children’s Hospitals oraz współautorka badania opublikowanego w Science Translational Medicine.
Wcześniejsze badania dowiodły, że SMA można zdiagnozować jeszcze przed narodzinami i że ekspresję genów związanych z tą chorobą da się modyfikować prenatalnie. To jednak pierwsze badanie testujące leczenie SMA poprzez płyn owodniowy — mniej inwazyjne niż alternatywne podanie leku przez żyłę pępowinową.
Krok bliżej do badań klinicznych
Wyniki pokazały, że myszy leczone prenatalnie za pomocą ASO miały lepsze wskaźniki przeżywalności, funkcji motorycznych i liczby neuronów ruchowych niż te leczone dopiero po urodzeniu lub w ogóle nieleczone. U owiec potwierdzono bezpieczeństwo terapii oraz skuteczne przenikanie leku do rdzenia kręgowego i innych narządów w stężeniach terapeutycznych poprzez płyn owodniowy.
„To sugeruje, że płyn owodniowy może posłużyć do podawania terapeutycznych cząsteczek RNA także w innych ciężkich chorobach o wczesnym początku, które wpływają na różne układy organizmu” — zaznaczyła MacKenzie.
To pierwsze badanie testujące bezpieczeństwo prenatalnego podawania ASO u dużych zwierząt oraz analizujące ich dystrybucję w organizmie po iniekcji. Wcześniejsze eksperymenty dotyczyły zastrzyków do płynu owodniowego u myszy z zespołem Angelmana i zespołem Ushera.
Aby uzyskać zgodę FDA na nową terapię, naukowcy muszą wykazać, że leczenie rzeczywiście koryguje chorobę — co udało się osiągnąć u myszy — oraz że lek jest odpowiednio rozprowadzany w organizmie i nie wykazuje toksyczności — co potwierdzono u owiec.
„Dzięki tym wynikom jesteśmy o krok bliżej do przeprowadzenia prenatalnych badań klinicznych terapii już stosowanej u pacjentów z SMA” — powiedziała MacKenzie.
Odwrócona amniopunkcja
Jeśli terapia zostanie zatwierdzona, mogłaby być podawana w czasie ciąży w sposób zbliżony do amniopunkcji — standardowego badania diagnostycznego polegającego na pobraniu próbki płynu owodniowego do oceny wad genetycznych lub chromosomalnych — wyjaśnił pierwszy autor badania, dr Beltran Borges, neurolog dziecięcy z UCSF.
„To swego rodzaju odwrócona amniopunkcja” — zauważył Borges. — „Po wdrożeniu do praktyki klinicznej, mogłaby to być procedura ambulatoryjna.”
Naukowców zaskoczyło, jak skutecznie lek rozprzestrzeniał się w organizmach płodów: po podaniu do płynu owodniowego fluorescencyjnie znakowane cząsteczki były połykane i wdychane przez płód, a następnie docierały do płuc, jelit, mózgu, rdzenia kręgowego, a nawet mieszków włosowych w nosie.
„Niesamowite, że wystarczy wstrzyknąć substancję do płynu owodniowego, a płód sam ją połyka lub wdycha i lek trafia do mózgu i innych narządów” — powiedział Borges. — „Prawdopodobnie istnieją też inne drogi absorpcji, w tym przez układ krążenia.”
Współpraca naukowa na najwyższym poziomie
Projekt był wyjątkowy również pod względem organizacyjnym. Badania na owcach prowadzono w UCSF z udziałem UC Davis, eksperymenty na myszach realizowali naukowcy z Johns Hopkins School of Medicine oraz Cold Spring Harbor Laboratory w Nowym Jorku. Firmy Ionis i Biogen dostarczyły kluczowe odczynniki, wsparcie eksperymentalne oraz wiedzę.
„Połączenie trzech ośrodków badawczych i partnerów przemysłowych wymaga ogromnego zaufania i wysiłku” — podkreśliła MacKenzie. — „Ale właśnie taka interdyscyplinarna współpraca to najcenniejszy sposób prowadzenia nauki.”
