W przebiegu przewlekłych infekcji oraz niektórych nowotworów komórki CD8+ T – podstawowe „oddziały szturmowe” układu odpornościowego – ulegają stopniowemu wyczerpaniu. Tracą swoją skuteczność i reagują coraz słabiej na zagrożenia. To zjawisko stanowi istotne wyzwanie terapeutyczne, ponieważ ogranicza zdolność organizmu do walki z przewlekłymi patogenami.
Zespół profesor Simony Stäger z Institut national de la recherche scientifique (INRS), we współpracy z naukowcami z INRS oraz Uniwersytetu McGill, zidentyfikował kluczowy czynnik regulacyjny: IRF-5. Ten czynnik transkrypcyjny wydaje się chronić energię i żywotność komórek CD8+ T, działając bezpośrednio na ich metabolizm.
Omawiane odkrycie, opublikowane na łamach The EMBO Journal, podkreśla znaczenie badań podstawowych dla zrozumienia działania układu odpornościowego oraz rozwoju nowych strategii terapeutycznych.
Nowy sprzymierzeniec w walce z wyczerpaniem limfocytów T
Wyczerpanie limfocytów T jest wynikiem wielu czynników, w tym zaburzeń w ich wewnętrznym funkcjonowaniu. W warunkach fizjologicznych komórki T potrafią przełączać swój metabolizm na tryb wysokiej aktywności w odpowiedzi na infekcję. Jednak w przebiegu przewlekłej stymulacji – jak ma to miejsce w długotrwałych zakażeniach – ich metabolizm ulega osłabieniu. Spada produkcja cytokin, pogarsza się funkcja mitochondriów, a same komórki tracą zdolność do skutecznego działania.
W omawianym badaniu naukowcy wykorzystali wirusa LCMV Clone 13 – klasyczny model przewlekłego zakażenia – aby przeanalizować rolę IRF-5 w komórkach CD8+ T. Choć funkcje IRF-5 w innych typach komórek były już dobrze poznane, jego wpływ na komórki cytotoksyczne pozostawał nieznany.
„Nasze wyniki pokazują, że IRF-5 działa jak strażnik metabolizmu i funkcji mitochondrialnej limfocytów T. Pomaga im utrzymać energię i zdolność do walki nawet w warunkach długotrwałego stresu.”
– Simona Stäger, profesor INRS, ekspertka w dziedzinie immunologii chorób zakaźnych, zastępczyni dyrektora Infectiopole
Zespół badawczy wykazał, że brak IRF-5 pogarsza objawy wyczerpania. Komórki CD8+ T pozbawione IRF-5 wykazywały zaburzony metabolizm lipidów, nasilony stres oksydacyjny mitochondriów oraz ograniczoną fosforylację oksydacyjną – wszystkie te czynniki wpływają niekorzystnie na ich funkcjonowanie.
Obiecujący krok ku lepszemu zrozumieniu odporności
Odkrycie to otwiera drogę do nowych strategii terapeutycznych, których celem będzie wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej w chorobach, gdzie obserwuje się wyczerpanie limfocytów T – w tym w nowotworach i przewlekłych zakażeniach.
„Mam nadzieję, że nasze badania przyczynią się do lepszego zrozumienia, jak modulować metabolizm komórkowy, by wspierać odpowiedź immunologiczną w takich stanach. Czynnik transkrypcyjny IRF-5 może odegrać kluczową rolę w tej strategii.”
– Linh Thuy Mai, pierwsza autorka publikacji, była doktorantka INRS, obecnie badaczka podoktorska w Albert Einstein College of Medicine (USA)
Laboratorium profesor Stäger działa w Centrum Badań Zdrowia i Biotechnologii Armand-Frappier INRS – jedynej północnoamerykańskiej jednostce wchodzącej w skład Sieci Instytutów Pasteura.
Badanie zostało sfinansowane przez Canadian Institutes of Health Research (CIHR), Fundację Armand-Frappier oraz Fonds de recherche du Québec.
Źródło: The EMBO Journal, Transcription factor IRF-5 regulates lipid metabolism and mitochondrial function in murine CD8+ T-cells during viral infection, Institut national de la recherche scientifique – INRS
DOI: 10.1038/s44318-025-00485-2
