Odkryto nową dziedziczną chorobę siatkówki związaną z wariantem EFEMP1 p.Arg140Trp

Międzynarodowy zespół badaczy kierowany przez naukowców z Universitätsklinikum Bonn (UKB) i Universität Bonn, we współpracy z ośrodkami w Edynburgu, Bazylei i Pensylwanii, opisał dotychczas nierozpoznaną postać dziedzicznej degeneracji siatkówki związaną z rzadkim wariantem p.Arg140Trp genu EFEMP1. Choroba dotyczy przede wszystkim obwodowej części siatkówki oraz fotoreceptorów pręcikowych, a zaburzenia widzenia w warunkach słabego oświetlenia mogą występować jeszcze przed pojawieniem się widocznych zmian strukturalnych. Wyniki opublikowano w czasopiśmie JAMA Ophthalmology.

W artykule:

• Nowa postać dziedzicznej degeneracji siatkówki
• Charakterystyczny obraz kliniczny i wczesne objawy
• Zaburzenia funkcji pręcików wyprzedzają zmiany strukturalne
• Wariant EFEMP1 p.Arg140Trp i wyniki badań laboratoryjnych
• Jeden gen, dwa wyraźnie odmienne fenotypy chorobowe
• Ograniczenia badania i potrzeba dalszych analiz

Nowa postać dziedzicznej degeneracji siatkówki

Międzynarodowy zespół badaczy pod kierownictwem Universitätsklinikum Bonn (UKB) i Universität Bonn, przy współpracy naukowców z ośrodków w Edynburgu, Bazylei i Pensylwanii, zidentyfikował nieznaną dotychczas postać dziedzicznej degeneracji siatkówki. Zgodnie z wynikami badania jej przyczyną jest specyficzny wariant genu EFEMP1 – p.Arg140Trp.

Choroba dotyczy przede wszystkim obwodowej części siatkówki oraz fotoreceptorów pręcikowych, odpowiedzialnych za widzenie przy małym natężeniu światła i w ciemności. Szczególnie istotnym elementem opisanego fenotypu jest możliwość znacznego upośledzenia funkcji pręcików w czasie, gdy centralna ostrość wzroku pozostaje jeszcze stosunkowo dobrze zachowana.

Badacze analizowali trzy niespokrewnione ze sobą rodziny z Filadelfii, Pragi i Bonn, w których stwierdzono ten sam rzadki wariant EFEMP1 p.Arg140Trp. Uzyskane wyniki wskazują, że wariant ten jest związany z odrębną, ujawniającą się późno postacią degeneracji siatkówki, różniącą się od choroby wcześniej wiązanej z innym wariantem tego samego genu.

Pierwsza autorka Chloe M. Stanton z University of Edinburgh, która prowadziła badanie wspólnie z pierwszym autorem Georgiem Ansarim z Universität Basel, zwróciła uwagę, że kluczowe znaczenie miało połączenie obserwacji, które analizowane oddzielnie mogłyby zostać uznane za przypadkową zmienność genetyczną.

„To, co umożliwiło to odkrycie, było połączeniem obserwacji, które rozpatrywane oddzielnie można było łatwo zinterpretować jako przypadkową zmienność genetyczną. Dzięki zestawieniu informacji genetycznych pochodzących z różnych rodzin ze szczegółowymi danymi klinicznymi i eksperymentalnymi mogliśmy powiązać je z jedną przyczyną genetyczną i zdefiniować fenotyp choroby, który wcześniej nie był rozpoznawany jako odrębna jednostka” – wyjaśniła Chloe M. Stanton.

Choroba może rozpocząć się przed pojawieniem się widocznych zmian w siatkówce

Nowo opisana choroba charakteryzuje się szczególnym rozmieszczeniem zmian. Proces chorobowy obejmuje głównie obwodową część siatkówki, natomiast siatkówka centralna, w tym plamka odpowiedzialna za widzenie o wysokiej rozdzielczości, może przez wiele lat pozostawać względnie dobrze zachowana.

Do wczesnych objawów należą trudności z widzeniem o zmierzchu lub w ciemności oraz postępująca utrata funkcji widzenia obwodowego. Jednocześnie początkowo ostrość wzroku może pozostawać całkowicie prawidłowa, a rutynowe badanie siatkówki może nie ujawniać nieprawidłowości.

Taki przebieg oznacza, że choroba może przez dłuższy czas pozostawać nierozpoznana. Pacjent może już doświadczać zaburzeń funkcji fotoreceptorów odpowiedzialnych za widzenie nocne, mimo że centralne widzenie i obraz siatkówki w standardowej ocenie nadal wydają się prawidłowe.

Zaburzenie funkcji pręcików może poprzedzać widoczną degenerację

U kilku osób będących nosicielami wariantu p.Arg140Trp badacze stwierdzili wyraźnie opóźnioną regenerację widzenia zależnego od pręcików po ekspozycji na światło. Nieprawidłowość była obserwowana mimo prawidłowej ostrości wzroku i pozornie prawidłowego obrazu siatkówki.

Wynik ten wskazuje, że zaburzenie czynności siatkówki może poprzedzać widoczne zmiany strukturalne. Potencjalnie pozwala to na identyfikowanie choroby na etapie, kiedy nie doszło jeszcze do utraty fotoreceptorów.

Artur V. Cideciyan z University of Pennsylvania, współautor korespondencyjny pracy, zwrócił uwagę właśnie na tę rozbieżność między zaburzeniem funkcji a widoczną strukturą siatkówki.

„Jednym z najbardziej uderzających wyników jest to, że zaburzenie funkcji siatkówki wyraźnie poprzedza widoczną degenerację strukturalną. Możemy wykryć znaczną nieprawidłowość sposobu, w jaki fotoreceptory pręcikowe odzyskują funkcję w ciemności w obszarach siatkówki, które strukturalnie nadal wydają się nienaruszone. Dostarcza nam to funkcjonalnego markera choroby na etapie, w którym nie doszło jeszcze do utraty komórek fotoreceptorowych” – wyjaśnił Artur V. Cideciyan.

Obserwacja ta ma szczególne znaczenie dla charakterystyki naturalnego przebiegu nowej jednostki chorobowej. W materiale prasowym badacze nie przedstawiają jednak danych pozwalających określić, w jakim stopniu taki marker może zostać wykorzystany w rutynowej diagnostyce ani jaka byłaby jego czułość lub swoistość.

Wariant EFEMP1 p.Arg140Trp i wyniki badań laboratoryjnych

Analizy kliniczne i genetyczne zostały uzupełnione badaniami laboratoryjnymi mającymi pomóc w wyjaśnieniu biologicznych konsekwencji wariantu p.Arg140Trp.

Badacze stwierdzili, że postać białka EFEMP1 związana z wariantem p.Arg140Trp gromadziła się w komórkach w nietypowo dużej ilości. Wykazywała również zwiększoną skłonność do tworzenia nieprawidłowych kompleksów molekularnych i była mniej wydajnie wydzielana z komórek.

Połączenie informacji genetycznych pochodzących z trzech niespokrewnionych rodzin z wynikami badań klinicznych i laboratoryjnych umożliwiło badaczom wyodrębnienie fenotypu, którego wcześniej nie traktowano jako odrębnej choroby związanej z EFEMP1.

Profesor Frank G. Holz, dyrektor Kliniki Okulistyki Universitätsklinikum Bonn, podkreślił znaczenie współpracy pomiędzy ośrodkami oraz połączenia wiedzy klinicznej, genetyki i badań eksperymentalnych.

„Pierwsza identyfikacja takiego obrazu choroby jest znaczącym osiągnięciem naukowym. Badanie bardzo przekonująco pokazuje wartość międzynarodowej współpracy i imponującego interdyscyplinarnego połączenia doświadczenia klinicznego, genetyki i badań eksperymentalnych” – zaznaczył prof. Frank G. Holz.

Jeden gen może być związany z dwoma wyraźnie różnymi chorobami siatkówki

Gen EFEMP1 był już wcześniej związany z rzadką dziedziczną chorobą siatkówki określaną jako dystrofia siatkówki typu plastra miodu Doyne’a, znaną również jako Malattia Leventinese. Choroba ta była historycznie wiązana z doliną Leventina w Szwajcarii.

Znana wcześniej postać choroby jest związana z innym wariantem EFEMP1 – p.Arg345Trp – i obejmuje przede wszystkim centralną część siatkówki. Nowo scharakteryzowany wariant p.Arg140Trp ma natomiast prowadzić głównie do zmian w siatkówce obwodowej, podczas gdy plamka może pozostawać względnie zachowana.

Badanie pokazuje zatem, że różne warianty w obrębie tego samego genu mogą być związane z bardzo odmiennymi wzorcami zmian w siatkówce.

Maximilian Pfau z Universitätsklinikum Bonn, współautor korespondencyjny publikacji i badacz Universität Bonn, zwrócił uwagę na kontrast pomiędzy dwoma fenotypami związanymi z EFEMP1.

„Dotychczas EFEMP1 był silnie kojarzony z bardzo charakterystycznym fenotypem centralnej części siatkówki. Teraz pokazujemy, że inny wariant tego samego genu może powodować zasadniczo odmienną chorobę, o niemal przeciwstawnym obrazie klinicznym” – powiedział Maximilian Pfau.

Według badaczy nowo opisana choroba wykazuje, szczególnie w bardziej zaawansowanych stadiach, podobieństwa do innych rzadkich dziedzicznych chorób oczu, w tym zaniku girlandowatego, choroideremii, rozległego zaniku plamki z pseudodruzami oraz typu diffuse-trickling zaniku geograficznego.

Autorzy wskazują w związku z tym, że choroba związana z wariantem EFEMP1 p.Arg140Trp może stanowić wyjaśnienie części przypadków chorób oczu, dla których podstawowa przyczyna genetyczna pozostawała dotychczas niewyjaśniona.

Badanie objęło trzy niespokrewnione rodziny

Badacze podkreślają, że przedstawione wyniki dotyczą jedynie trzech niespokrewnionych rodzin. Jest to istotne ograniczenie przy próbie określenia pełnego spektrum klinicznego nowej choroby.

Potrzebne są większe badania, które pozwolą ustalić zakres możliwych objawów, naturalny przebieg choroby i częstość występowania nowo zdefiniowanej jednostki. Konieczna będzie również ocena potencjalnych strategii terapeutycznych.

Na podstawie przedstawionego materiału nie można określić częstości występowania wariantu p.Arg140Trp w populacji ani sformułować zaleceń terapeutycznych dla osób, u których zostanie on stwierdzony.

Finansowanie badania

Badanie było wspierane przez BrightFocus Foundation, grant M2024009N przyznany MP, Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), grant 532367710 przyznany KP, oraz Samuel G. Jacobson, MD, PhD, Memorial Fund.

Chloe M. Stanton była wspierana przez Chancellor’s Fellowship na University of Edinburgh oraz Seedcorn Award przyznaną przez RS Macdonald Charitable Trust dla Edinburgh Neuroscience, uzupełnioną równoważnym finansowaniem ze strony Anne Rowling Clinic.

Publikacja: Stanton CM, Ansari G, Pfau K i wsp. Widening the Spectrum of Disease Expression due to Heterozygous Variants in EFEMP1. JAMA Ophthalmology.

JAMA Ophthalmology, Widening the Spectrum of Disease Expression due to Heterozygous Variants in EFEMP1
DOI: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2026.3828