Odstawianie od mleka zmienia aktywność komórek układu odpornościowego

Zmiana sposobu żywienia w okresie odstawiania od mleka może pełnić funkcję sygnału regulującego dojrzewanie układu odpornościowego. Badacze z Ludwig-Maximilians-Universität München wykazali w modelu mysim, że rozpoczęcie spożywania pokarmu stałego uruchamia zależny od interferonu gamma obwód immunologiczny, który wpływa na komórki dendrytyczne cDC1 oraz różnicowanie limfocytów T CD8+. Mechanizm ten pozostawał aktywny również u zwierząt pozbawionych mikrobioty, co wskazuje, że nie można go wyjaśnić wyłącznie zmianami zachodzącymi w mikrobiomie jelitowym.

W artykule:

• Dlaczego okres odstawiania od mleka jest ważny dla odporności
• Rola komórek dendrytycznych w regulowaniu odpowiedzi immunologicznej
• Znaczenie interferonu gamma i chemokiny CXCL9
• Wpływ pokarmu stałego na limfocyty T
• Niezależność badanego mechanizmu od mikrobioty jelitowej
• Możliwe znaczenie zmian żywieniowych w wieku dorosłym

Okres wczesnego życia kształtuje tolerancję immunologiczną

Pierwsze etapy życia są okresem intensywnego dojrzewania układu odpornościowego. Musi on wówczas nauczyć się tolerować nieszkodliwe bodźce środowiskowe, w tym składniki żywności oraz pożyteczne mikroorganizmy, a jednocześnie zachować zdolność do rozpoznawania i eliminowania patogenów oraz innych potencjalnie niebezpiecznych czynników.

Utrzymanie tej równowagi jest jednym z podstawowych warunków prawidłowego funkcjonowania odporności. Zaburzenia procesów tolerancji immunologicznej mogą być związane z późniejszym rozwojem alergii lub chorób autoimmunologicznych.

Szczególnie istotnym momentem jest przejście od karmienia mlekiem do spożywania pokarmów stałych. W tym czasie organizm zostaje wystawiony na działanie znacznie większej liczby antygenów pokarmowych, substancji bioaktywnych oraz bodźców środowiskowych. Zmianie ulega również skład mikrobioty jelitowej, metabolizm i funkcjonowanie barier śluzówkowych.

Naukowcy kierowani przez prof. Barbarę Schraml z Biomedizinisches Centrum der Ludwig-Maximilians-Universität München zidentyfikowali w modelu mysim szlak sygnałowy, za pośrednictwem którego informacje o zmianie diety są przekazywane komórkom układu odpornościowego. Wyniki wskazują, że pokarm może dostarczać odporności nie tylko składników odżywczych, lecz również sygnałów regulacyjnych wpływających na dojrzewanie odpowiedzi immunologicznej.

Komórki dendrytyczne kierują odpowiedzią limfocytów T

Jedną z kluczowych grup komórek uczestniczących w organizacji odpowiedzi immunologicznej są komórki dendrytyczne. Pobierają one zarówno patogeny, jak i nieszkodliwe cząsteczki pochodzące ze środowiska, przetwarzają zawarte w nich antygeny oraz integrują sygnały docierające z otoczenia.

Następnie prezentują antygeny limfocytom T i wpływają na to, czy odpowiedź immunologiczna zostanie aktywowana, wyciszona albo ukierunkowana na określony typ reakcji. Komórki dendrytyczne mają więc zasadnicze znaczenie dla rozróżniania pomiędzy rzeczywistym zagrożeniem a nieszkodliwym składnikiem żywności lub środowiska.

Badacze wykazali, że po rozpoczęciu spożywania stałego, opartego na zbożach pokarmu u młodych myszy dochodziło do aktywacji obwodu immunologicznego obejmującego określoną populację komórek dendrytycznych w śledzionie. Były to konwencjonalne komórki dendrytyczne typu 1, określane jako cDC1.

Komórki cDC1 specjalizują się między innymi w prezentacji antygenów limfocytom T CD8+ i uczestniczą w regulowaniu odpowiedzi przeciwwirusowych, przeciwnowotworowych oraz reakcji skierowanych przeciwko antygenom pochodzącym ze środowiska.

Pokarm stały uruchamia szlak zależny od interferonu gamma

Kiedy młode myszy zaczynały spożywać stały pokarm zbożowy, różne typy limfocytów zwiększały produkcję interferonu gamma, czyli IFN-γ. Jest to cytokina odgrywająca ważną rolę w regulowaniu odporności komórkowej, aktywacji komórek prezentujących antygen oraz różnicowaniu i funkcjonowaniu limfocytów T.

Zwiększona produkcja IFN-γ uruchamiała kaskadę sygnałową, która wprowadzała komórki cDC1 obecne w śledzionie w określony stan aktywacji. Stan ten charakteryzował się między innymi produkcją chemokiny CXCL9.

CXCL9 jest cząsteczką sygnałową regulującą migrację i rozmieszczenie komórek układu odpornościowego. Chemokina ta może przyciągać komórki wykazujące ekspresję receptora CXCR3, w tym aktywowane limfocyty T, i w ten sposób wpływać na organizację odpowiedzi immunologicznej.

Aktywowane komórki cDC1 oddziaływały następnie na właściwości i aktywność limfocytów T zdolnych do rozpoznawania składników pochodzących z pożywienia. Zdaniem autorów oznacza to, że sygnały związane z dietą są przekazywane poprzez kolejne elementy układu odpornościowego i mogą uczestniczyć w ponownym dostrajaniu rozwijającej się puli limfocytów T.

Proces ten zachodzi w momencie, gdy organizm po raz pierwszy styka się z większą różnorodnością antygenów pokarmowych i środowiskowych. Układ odpornościowy musi wówczas dostosować swoją reaktywność w taki sposób, aby chronić organizm, nie wywołując jednocześnie niepotrzebnej odpowiedzi zapalnej przeciwko nieszkodliwym bodźcom.

Badany mechanizm nie zależał od obecności mikrobioty

Odstawianie od mleka i wprowadzanie pokarmów stałych wiąże się zwykle z głębokimi zmianami składu oraz aktywności metabolicznej mikrobioty jelitowej. Z tego powodu wiele efektów immunologicznych obserwowanych w tym okresie przypisuje się oddziaływaniu mikroorganizmów jelitowych lub wytwarzanych przez nie metabolitów.

W analizowanym badaniu opisywany obwód regulacyjny pozostawał jednak aktywny również u myszy hodowanych w warunkach bezdrobnoustrojowych. Zwierzęta te nie posiadały konwencjonalnej mikrobioty, a mimo to rozpoczęcie spożywania pokarmu stałego nadal prowadziło do aktywacji szlaku obejmującego IFN-γ, komórki cDC1 i CXCL9.

Wynik ten wskazuje, że obserwowanego efektu nie można wyjaśnić wyłącznie zmianami mikrobioty jelitowej zachodzącymi w okresie odstawiania od mleka. Nie oznacza to jednak, że mikrobiom nie wpływa na dojrzewanie odporności. Badanie wykazało jedynie, że opisany mechanizm może zostać uruchomiony także bez udziału mikroorganizmów jelitowych.

Autorzy nie ustalili dotychczas, które konkretnie składniki pokarmu odpowiadają za inicjowanie reakcji immunologicznej. Wśród rozważanych kandydatów znajdują się substancje bioaktywne obecne w standardowym pokarmie zbożowym.

Mogą do nich należeć składniki pochodzenia roślinnego, takie jak beta-glukany, a także śladowe ilości cząsteczek pochodzenia mikrobiologicznego, w tym lipopolisacharydów. Lipopolisacharydy są elementami zewnętrznej błony bakterii Gram-ujemnych i mogą silnie aktywować receptory odporności wrodzonej. Na obecnym etapie są to jednak hipotezy wymagające dalszej weryfikacji eksperymentalnej.

Dieta dostarcza układowi odpornościowemu informacji

Wyniki badania wspierają koncepcję, zgodnie z którą żywność nie jest dla organizmu wyłącznie źródłem energii, białek, tłuszczów, węglowodanów, witamin i składników mineralnych. Poszczególne komponenty pokarmu mogą być rozpoznawane jako sygnały biologiczne i wpływać na funkcjonowanie komórek odpornościowych.

Takie oddziaływanie może mieć szczególne znaczenie w okresach intensywnego rozwoju organizmu. Wczesne życie jest etapem, w którym kształtuje się repertuar limfocytów, tolerancja na antygeny środowiskowe oraz gotowość do reagowania na zakażenia.

Autorzy badania wskazują, że zwiększona ekspozycja na różnorodne substancje obecne w pokarmie może wymagać ponownego skalibrowania odpowiedzi immunologicznej. Szlak zależny od IFN-γ i komórek cDC1 może być jednym z mechanizmów umożliwiających takie dostosowanie.

Nie można jednak na podstawie przedstawionych wyników przesądzić, czy modyfikacja sposobu żywienia u ludzi będzie wywoływała identyczne zmiany ani czy określone składniki diety mogą zapobiegać alergiom lub chorobom autoimmunologicznym. Badanie przeprowadzono na myszach, a jego rezultaty mają przede wszystkim znaczenie mechanistyczne.

Komórki cDC1 reagowały na dietę również u dorosłych myszy

Naukowcy stwierdzili również, że komórki cDC1 reagowały na zmiany sposobu żywienia nie tylko w okresie odstawiania młodych zwierząt od mleka, lecz także u dorosłych myszy. Sugeruje to, że zdolność układu odpornościowego do odbierania sygnałów związanych z dietą może utrzymywać się po zakończeniu wczesnego etapu rozwoju.

Dieta może zatem stanowić modyfikowalny bodziec środowiskowy, który wpływa na odporność zarówno w pierwszych etapach życia, jak i w wieku dorosłym. Odkrycie to otwiera możliwość prowadzenia badań nad tym, czy odpowiednio zaprojektowane interwencje żywieniowe mogłyby w kontrolowany sposób zmieniać wybrane odpowiedzi immunologiczne.

Na obecnym etapie nie wiadomo jednak, jakie składniki diety należałoby zastosować, w jakich dawkach i przez jaki czas. Nie ustalono również, czy obserwowany szlak może mieć znaczenie terapeutyczne oraz czy jego modulacja byłaby korzystna w chorobach alergicznych, autoimmunologicznych, zakaźnych lub nowotworowych.

Przed rozważeniem zastosowań klinicznych konieczne będzie potwierdzenie istnienia analogicznego mechanizmu u ludzi, identyfikacja odpowiedzialnych składników pokarmowych oraz ocena bezpieczeństwa i kierunku wywoływanych zmian immunologicznych.

Znaczenie wyników i ograniczenia badania

Badanie opisuje mechanizm biologiczny łączący zmianę sposobu żywienia z dojrzewaniem określonych populacji komórek odpornościowych. Jego istotnym elementem jest wykazanie, że aktywacja obwodu IFN-γ–cDC1–CXCL9 może zachodzić niezależnie od mikrobioty jelitowej.

Wyniki nie pozwalają jednak stwierdzić, że rozpoczęcie spożywania konkretnego rodzaju pokarmu stałego zapobiega chorobom immunologicznym. Nie wykazano również, aby celowane interwencje żywieniowe mogły obecnie służyć do leczenia lub profilaktyki alergii i chorób autoimmunologicznych.

Najważniejszym ograniczeniem dla bezpośredniego przełożenia rezultatów na praktykę kliniczną jest zastosowanie modelu mysiego. Układ odpornościowy człowieka, sposób rozszerzania diety niemowląt oraz ich ekspozycja na składniki pokarmowe i mikroorganizmy różnią się od warunków eksperymentalnych.

Konieczne są zatem dalsze badania pozwalające ustalić, czy podobny mechanizm występuje u ludzi, które cząsteczki pochodzące z żywności go uruchamiają oraz jakie są jego długoterminowe konsekwencje dla odporności.

Wnioski

Przejście od mleka do pokarmu stałego może być ważnym etapem programowania i dojrzewania układu odpornościowego. W modelu mysim zmiana diety zwiększała produkcję interferonu gamma, aktywowała komórki dendrytyczne cDC1 i wpływała na różnicowanie oraz aktywność limfocytów T CD8+.

Mechanizm pozostawał aktywny także u myszy pozbawionych mikrobioty, co wskazuje na możliwość bezpośredniego lub pośredniego oddziaływania składników pokarmowych na układ odpornościowy. Obserwacja reakcji komórek cDC1 również u dorosłych zwierząt sugeruje ponadto, że immunologiczne znaczenie diety może wykraczać poza okres wczesnego rozwoju.

Rezultaty stanowią podstawę do dalszych badań nad zależnościami pomiędzy żywieniem a odpornością, nie uzasadniają jednak formułowania zaleceń dotyczących konkretnych interwencji dietetycznych u ludzi.

Źródło: Nature Communications, Peri-weaning, diet-induced activation of an IFNγ-mediated regulatory circuit promotes cDC1 maturation and CD8+ T cell differentiation.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-75853-5