Organoidy mózgowe w chorobie Alzheimera – nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne

Badacze z Johns Hopkins Medicine przedstawiają nowe dowody wskazujące, że organoidy mózgowe pochodzące od pacjentów z chorobą Alzheimera mogą stanowić zaawansowane narzędzie do oceny odpowiedzi na leczenie oraz identyfikacji biomarkerów choroby. Wyniki otwierają perspektywy dla medycyny precyzyjnej w neurologii i psychiatrii.

W artykule:

• Organoidy mózgowe jako model choroby Alzheimera
• Znaczenie pęcherzyków zewnątrzkomórkowych w diagnostyce
• Zróżnicowana odpowiedź na leczenie SSRI
• Molekularne mechanizmy choroby w modelach pacjenckich
• Potencjał medycyny precyzyjnej w neurologii
• Kierunki dalszych badań nad organoidami

Organoidy mózgowe jako model choroby Alzheimera

Naukowcy z Johns Hopkins Medicine przedstawili nowe dowody wskazujące, że skupiska tkanki mózgowej pochodzące z komórek pacjentów z chorobą Alzheimera mogą być wykorzystane do oceny odpowiedzi na leki stosowane w terapii objawów neuropsychiatrycznych tej choroby.

Uzyskane wyniki, oparte na badaniach laboratoryjnych struktur mózgowych określanych jako organoidy, wpisują się w rosnący nurt badań sugerujących, że tego typu modele mogą w przyszłości umożliwić bardziej precyzyjne opracowywanie i dobór terapii dla określonych podgrup pacjentów z chorobą Alzheimera – najczęstszą formą otępienia, dotykającą ponad 7 milionów osób w Stanach Zjednoczonych.

Znaczenie pęcherzyków zewnątrzkomórkowych w diagnostyce

Dodatkowo badacze wykazali, że niewielkie cząstki wydzielane przez organoidy, określane jako pęcherzyki zewnątrzkomórkowe, zawierają informacje komórkowe, które mogą zostać wykorzystane do identyfikacji nowych biomarkerów diagnostycznych oraz określania stadium zaawansowania choroby.

Wyniki badania, częściowo finansowanego przez National Institutes of Health, zostały opublikowane 8 kwietnia w czasopiśmie Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.

Jak podkreśla kierująca badaniem dr Vasiliki Machairaki z Johns Hopkins University School of Medicine, uzyskane dane wskazują, że organoidy mózgowe pochodzące od pacjentów oraz wydzielane przez nie pęcherzyki mogą umożliwić nie tylko określenie stadium choroby Alzheimera, lecz także analizę jej mechanizmów oraz ocenę odpowiedzi na różne strategie terapeutyczne.

Zróżnicowana odpowiedź na leczenie SSRI

Pomimo braku terapii przyczynowych, w praktyce klinicznej stosuje się m.in. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w leczeniu objawów neuropsychiatrycznych, takich jak lęk, depresja czy pobudzenie. Skuteczność tych leków jest jednak wysoce zróżnicowana między pacjentami.

Zespół badawczy skoncentrował się na analizie miniaturowych modeli tyłomózgowia – struktury odpowiadającej za regulację kluczowych funkcji życiowych, takich jak oddychanie, sen czy czynność serca. Modele te pozwalają na identyfikację molekularnych sygnatur związanych z odpowiedzią na escitalopram – jeden z najczęściej stosowanych leków z grupy SSRI.

Materiał biologiczny stanowiły próbki krwi pobrane od pacjentów z chorobą Alzheimera w ramach Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center. Komórki krwi zostały poddane reprogramowaniu do postaci indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych, zdolnych do różnicowania w dowolny typ komórki organizmu.

Z tych komórek uzyskano organoidy tyłomózgowia zawierające neurony wydzielające serotoninę. Struktury te, o wielkości zbliżonej do ziarnka grochu, wykazywały zdolność do samoorganizacji i odwzorowywały istotne cechy biologiczne tkanki mózgowej.

Badanie objęło setki organoidów pochodzących zarówno od pacjentów z chorobą Alzheimera, jak i osób zdrowych, co czyni je jednym z największych tego typu projektów badawczych.

Molekularne mechanizmy choroby w modelach pacjenckich

Analiza wykazała, że organoidy pochodzące od pacjentów odzwierciedlają kluczowe cechy molekularne choroby, w tym zmiany w białkach zaangażowanych w komunikację neuronalną, procesy zapalne oraz szlaki patogenetyczne związane z neurodegeneracją.

Po ekspozycji na escitalopram w części organoidów zaobserwowano wzrost poziomu białek związanych z transmisją serotoninergiczną i komunikacją między neuronami. W innych przypadkach nie stwierdzono istotnych zmian, co wskazuje na dużą heterogeniczność odpowiedzi terapeutycznej.

Kolejnym etapem badań była analiza pęcherzyków zewnątrzkomórkowych wydzielanych przez organoidy. Struktury te zawierały białka kluczowe dla funkcjonowania mózgu, w tym związane z pamięcią, przekazywaniem sygnałów oraz uwalnianiem neuroprzekaźników.

W organoidach pochodzących od pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdzono obniżone poziomy białek takich jak RAB3A, NSF i ATCAY, które odgrywają istotną rolę w prawidłowej transmisji synaptycznej. Po zastosowaniu escitalopramu poziomy niektórych z tych białek wzrastały, szczególnie w obrębie szlaków serotoninergicznych.

Potencjał medycyny precyzyjnej w neurologii

Zaobserwowana zmienność odpowiedzi molekularnej sugeruje, że analiza pęcherzyków zewnątrzkomórkowych może stanowić narzędzie do identyfikacji pacjentów, którzy z większym prawdopodobieństwem odniosą korzyść z określonych terapii.

Kierunki dalszych badań nad organoidami

W dalszych planach badawczych przewiduje się opracowanie bardziej zaawansowanych organoidów zawierających komórki układu odpornościowego oraz struktury przypominające sieć naczyniową, co ma zwiększyć ich podobieństwo do rzeczywistej tkanki mózgowej.

Docelowo badacze rozważają wykorzystanie pęcherzyków zewnątrzkomórkowych jako formy „płynnej biopsji”, umożliwiającej nieinwazyjną diagnostykę oraz określanie stadium choroby Alzheimera.

W badaniach uczestniczyli również naukowcy z Johns Hopkins, Tymora Analytical Operations oraz University of Rochester School of Medicine and Dentistry. Projekt został sfinansowany m.in. przez National Institutes of Health, Paul G. Allen Frontiers Foundation oraz Richman Family Precision Medicine Center of Excellence in Alzheimer’s Disease.

Źródło: Johns Hopkins Medicine, Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, Proteomic profiling of brain organoids and extracellular vesicles identifies early Alzheimer’s disease biomarkers and drug response heterogeneity
DOI: https://doi.org/10.1002/alz.71273