Wirusy od tysięcy lat rozwijają się w organizmach ludzkich, doskonaląc mechanizmy pozwalające im wykorzystywać komórki gospodarza do własnej replikacji i przetrwania. Niektóre z nich potrafią przeniknąć do organizmu, omijając jego systemy obronne i nie wywołując żadnych objawów.
Wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) jest mistrzem w tego rodzaju strategiach. Ten wysoce zakaźny patogen, który może prowadzić do poważnych stanów zapalnych wątroby, rozprzestrzenia się głównie poprzez bliski kontakt międzyludzki lub spożycie skażonej żywności i wody. Mimo dostępności skutecznej szczepionki od lat 90. XX wieku, w Stanach Zjednoczonych od 2016 roku odnotowano 45 tysięcy potwierdzonych przypadków HAV, z czego 424 zakończyły się śmiercią pacjentów.
Nowe spojrzenie na mechanizmy wirusa
Badania nad HAV trwają od dziesięcioleci, a naukowcy starają się zrozumieć, w jaki sposób wirus działa w organizmie człowieka. Jednym z pionierów w tej dziedzinie jest Stanley M. Lemon, MD, profesor medycyny, mikrobiologii i immunologii z University of North Carolina School of Medicine oraz członek National Academy of Sciences. Lemon od lat 80. XX wieku bada wirusy RNA o dodatniej polarności, takie jak wirus zapalenia wątroby typu A.
„Można powiedzieć, że wirus HAV zna wnętrze komórki wątrobowej lepiej niż my sami” — zauważa Lemon. „Badania nad tym wirusem pozwalają nam odkrywać nowe aspekty odpowiedzi komórkowych, układu odpornościowego, a nawet raka, które w innym przypadku mogłyby pozostać nieznane.”
PDAP1 – nieoczekiwany partner wirusa
Ostatnie badania zespołu Lemona skupiają się na mechanizmie, w jaki HAV wnika do komórek wątroby i przejmuje kontrolę nad ich wewnętrznym aparatem, aby replikować swój genom. Współpracując z Natem Moormanem, PhD, You Li, PhD, Xianem Chenem, PhD, Jasonem Whitmirem, PhD, oraz Josephem Alexem Duncanem, MD, PhD, Lemon odkrył, że mało znane białko PDGFA-associated protein 1 (PDAP1) odgrywa kluczową rolę w tym procesie. Wyniki ich badań zostały opublikowane w czasopiśmie Science Advances.
Zespół badawczy wykorzystał technologię CRISPR do analizy ponad 19 tysięcy ludzkich genów, poszukując tych, które są kluczowe dla replikacji HAV. Po wykluczeniu większości genów, które nie miały istotnego wpływu na zakażenie, naukowcy zawęzili listę do 40, w tym genu kodującego PDAP1.
PDAP1 wyróżniało się jako białko o nieznanej dotąd funkcji. Dotychczasowe badania sugerowały jego związek z nowotworami przewodu pokarmowego i glejakami, ale brakowało szczegółowej wiedzy o jego roli. Badania Veróniki Delgado-Benito z Max Delbrück Center for Molecular Medicine w Berlinie wykazały, że PDAP1 jest niezbędne dla komórek odpornościowych produkujących przeciwciała. Bez PDAP1 komórki te nie radziły sobie z reakcjami stresowymi, co czyniło tę proteinę szczególnie interesującą dla zespołu Lemona.
Wykorzystanie reakcji stresowej wątroby
Komórki wątrobowe narażone na stres metaboliczny lub infekcję aktywują mechanizm znany jako „zintegrowana odpowiedź stresowa”. W tej sytuacji komórka ogranicza produkcję większości białek, koncentrując się na kilku kluczowych, które pozwalają jej przetrwać. HAV nauczył się wykorzystywać ten mechanizm do własnej replikacji.
W eksperymentach na myszach i komórkach wątroby zespół Lemona wykazał, że brak PDAP1 uniemożliwia wirusowi replikację. U myszy pozbawionych tego białka wirus nie był w stanie wywołać infekcji. Odkrycie to ujawniło również, że PDAP1 odgrywa kluczową rolę w umożliwieniu komórkom wątroby przetrwania w warunkach stresu.
Znaczenie PDAP1 dla chorób zakaźnych i nowotworów
Zrozumienie roli PDAP1 otwiera nowe możliwości badań nad chorobami zakaźnymi, metabolicznymi i nowotworowymi. Zintegrowana odpowiedź stresowa, regulująca równowagę między śmiercią a przetrwaniem komórek, jest często wykorzystywana przez komórki nowotworowe do zwiększania ich przeżywalności. Wyniki badań zespołu Lemona wskazują, że wirusy, takie jak HAV, mogą dostarczać cennych wskazówek dotyczących funkcjonowania komórkowych mechanizmów przetrwania.
„Badania nad HAV pozwoliły nam odkryć wcześniej nieznaną funkcję PDAP1 i jej kluczowe znaczenie dla przetrwania komórek wątroby w stresie” — podkreśla Lemon. „To, że wirus zapalenia wątroby typu A nie może się replikować bez tego białka, otwiera nowe możliwości terapeutyczne nie tylko w walce z HAV, ale również z innymi chorobami związanymi z odpowiedzią stresową komórek.”
Źródło: Science Advances (Hepatovirus translation requires PDGFA-associated protein 1, an eIF4E-binding protein regulating endoplasmic reticulum stress responses)
DOI: 10.1126/sciadv.adq6342
