Powstrzymanie ciężkiej malarii poprzez wykorzystanie naturalnych ludzkich przeciwciał
Malaria, szczególnie w swojej ciężkiej postaci, pozostaje globalnym obciążeniem zdrowotnym i ekonomicznym. Każdego roku powoduje śmierć ponad 600 000 osób – większość z nich to afrykańskie dzieci poniżej piątego roku życia. W nowym badaniu, opublikowanym w czasopiśmie Nature, naukowcy z EMBL Barcelona, University of Texas, University of Copenhagen i The Scripps Research Institute odkryli ludzkie przeciwciała, które mogą rozpoznawać i celować w niektóre białka powodujące ciężką malarię. Przełom ten może utorować drogę dla przyszłych szczepionek lub terapii przeciwmalarycznych.
Ciężka malaria jest wywoływana przez pasożyta Plasmodium falciparum, który infekuje i modyfikuje czerwone krwinki. Modyfikacje te mogą sprawić, że czerwone krwinki przyklejają się do ścian małych naczyń krwionośnych w mózgu. Skutkuje to upośledzeniem przepływu krwi i zablokowaniem małych naczyń krwionośnych, co powoduje obrzęk mózgu i może przekształcić się w malarię mózgową.
Zablokowanie przepływu krwi jest głównie spowodowane przez rodzinę około 60 zjadliwych białek, zwanych PfEMP1, obecnych na powierzchni zainfekowanych czerwonych krwinek. Niektóre rodzaje białek PfEMP1 mogą przyłączać się do innego ludzkiego białka zwanego EPCR na powierzchni komórek wyściełających naczynia krwionośne. Ta interakcja uszkadza naczynia krwionośne i jest ściśle związana z rozwojem zagrażających życiu powikłań.
Naukowcy wiedzieli, że gdy dzieci w Afryce dorastają, stopniowo rozwijają odporność, a nastolatki i dorośli rzadko cierpią z powodu śmiertelnych powikłań choroby. Uważano, że w tej ochronie pośredniczą przeciwciała skierowane przeciwko PfEMP1.
PfEMP1 jest wysoce zmiennym białkiem i przez długi czas był uważany za technicznie trudny cel szczepionki. Dlatego od dawna zastanawiano się, czy układ odpornościowy może generować przeciwciała – białka, które rozpoznają i neutralizują określone patogeny – które mogą być ukierunkowane na szeroką gamę typów PfEMP1 w obiegu.
„Wahaliśmy się, czy uda nam się zidentyfikować pojedyncze przeciwciało, które rozpozna je wszystkie” – powiedziała Maria Bernabeu, współautorka artykułu i kierownik grupy w EMBL Barcelona – ”Okazało się, że nasze ulepszone immunologiczne metody przesiewowe opracowane na Uniwersytecie w Teksasie szybko zidentyfikowały dwa przykłady ludzkich przeciwciał o szerokiej skuteczności przeciwko różnym wersjom białka PfEMP1. Oba celowały w część białka znaną jako CIDRα1, która oddziałuje z receptorem EPCR”.
Zespół musiał następnie sprawdzić, czy te przeciwciała mogą również skutecznie blokować wiązanie EPCR w żywych naczyniach krwionośnych. W przypadku większości chorób można to było przetestować na modelach zwierzęcych. Jednak w przypadku malarii nie jest to możliwe, ponieważ zjadliwe białka pasożytów, które infekują myszy, bardzo różnią się od ich ludzkich odpowiedników.
Naukowcy opracowali innowacyjne podejście, aby sprostać temu wyzwaniu. Opracowali sposób na wyhodowanie sieci ludzkich naczyń krwionośnych w laboratorium i przepuszczenie przez nie ludzkiej krwi zakażonej żywymi pasożytami, odtwarzając w ten sposób chorobę w naczyniu. Eksperymenty te wykazały, że przeciwciała były w stanie zapobiec gromadzeniu się zainfekowanych komórek, co sugeruje, że mogą one pomóc zatrzymać blokadę, która prowadzi do poważnych objawów malarii.
„Wykorzystaliśmy naszą technologię organ-on-a-chip do odtworzenia mikronaczyń mózgowych w 3D, które następnie zainfekowaliśmy pasożytami malarii” – powiedziała Viola Introini, doktorantka Marie-Skłodowskiej Curie w grupie Marii Bernabeu w EMBL Barcelona i współautorka pracy. „Wprowadziliśmy oba przeciwciała do naczyń krwionośnych i byliśmy pod wrażeniem tego, jak dobrze zapobiegały one przyleganiu zainfekowanych komórek krwi do naczyń. Uderzające było to, że zahamowanie było łatwo widoczne naocznie”.
Analiza strukturalna i immunologiczna przeprowadzona przez współpracowników z Uniwersytetu Kopenhaskiego i Instytutu Badawczego Scripps wykazała, że przeciwciała te zapobiegają wiązaniu pasożytów za pomocą podobnego mechanizmu – rozpoznając trzy wysoce konserwatywne aminokwasy w CIDRα1. Te szeroko reaktywne przeciwciała prawdopodobnie reprezentują wspólny mechanizm nabytej odporności na ciężką malarię i oferują nowy wgląd w projektowanie szczepionki opartej na PfEMP1 lub leczenia ukierunkowanego na ciężką malarię.
„To badanie otwiera drzwi do poszukiwania nowych sposobów ochrony ludzi przed ciężką malarią, takich jak szczepionka lub inne metody leczenia” – powiedział Bernabeu. „Dzieje się tak dzięki międzynarodowej i interdyscyplinarnej współpracy, która jest kluczem do zrozumienia chorób takich jak malaria. Nasi współpracownicy pochodzą z całego świata i badają malarię pod różnymi kątami. Musimy kontynuować współpracę, aby stawić czoła dużym wyzwaniom, takim jak to”.
Dodała: „W EMBL Barcelona wierzymy, że inżynieria tkankowa i rosnące narządy na chipie pozwalają nam badać choroby o znacznie większej złożoności i szczegółowości, a także zapewniają przydatne platformy do badań przesiewowych kandydatów na szczepionki”.
Źródło: Nature (Broadly inhibitory antibodies to severe malaria virulence proteins), European Molecular Biology Laboratory
