Prenatalna ekspozycja na paracetamol wiązała się z różnicami w jajnikach i macicy dziewczynek

Prospektywne duńskie badanie COPANA wykazało, że prenatalna ekspozycja na paracetamol była związana z różnicami w budowie i aktywności układu rozrodczego u dziewczynek badanych w wieku około trzech miesięcy. Ekspozycja we wczesnym okresie życia płodowego wiązała się z mniejszą objętością jajników i macicy oraz niższym stężeniem hormonu antymüllerowskiego (AMH), natomiast ekspozycja rozpoczynająca się od 17. tygodnia ciąży była związana z mniejszą liczbą pęcherzyków jajnikowych. Badanie miało charakter obserwacyjny, dlatego nie pozwala stwierdzić, że paracetamol był przyczyną zaobserwowanych różnic. Nie wiadomo również, czy mają one jakiekolwiek znaczenie dla przyszłej płodności, długości okresu reprodukcyjnego lub wieku menopauzy.

W artykule:

• Jak zaprojektowano badanie COPANA i jak oceniano ekspozycję na paracetamol
• Jakie różnice stwierdzono w jajnikach, macicy i markerach hormonalnych
• Co wykazała niezależna kohorta dziewcząt obserwowanych do okresu dojrzewania
• Jak należy interpretować wyniki i czego badanie nie wykazało
• Jakie są najważniejsze ograniczenia metodologiczne
• Czy wyniki zmieniają obecne zalecenia dotyczące paracetamolu w ciąży

COPANA – prospektywna ocena ekspozycji na paracetamol w ciąży

Badanie Copenhagen Analgesic Study (COPANA) było jednoośrodkowym, prospektywnym badaniem obserwacyjnym prowadzonym w Copenhagen University Hospital – Rigshospitalet w Danii od marca 2020 r. do listopada 2022 r. Autorzy określają je jako pierwsze prospektywne badanie u ludzi zaprojektowane przede wszystkim w celu oceny związku między prenatalną ekspozycją na paracetamol a późniejszymi markerami czynności jajników u żeńskiego potomstwa.

Do udziału zaproszono 3425 zdrowych kobiet w ciąży. W pierwszym trymestrze włączono 685 uczestniczek, a zasadnicza analiza dotycząca żeńskiego potomstwa objęła 302 dziewczynki przebadane w wieku około trzech miesięcy, czyli w okresie minipokwitania (ang. minipuberty). Jest to szczególny okres wczesnego niemowlęctwa, w którym przejściowo aktywuje się oś podwzgórze-przysadka-gonady, co umożliwia ocenę hormonów związanych z funkcją gonad i niektórych cech narządów płciowych.

W przeciwieństwie do wielu wcześniejszych analiz retrospektywnych badacze zbierali informacje o stosowaniu paracetamolu w sposób powtarzalny. Kobiety co dwa tygodnie informowały o przyjmowaniu leku, a w pierwszym trymestrze pobierano również próbki moczu, w których oznaczano stężenie paracetamolu. Pozwoliło to połączyć dane deklarowane przez uczestniczki z obiektywnym markerem ekspozycji.

Trzy grupy dziewczynek

Dziewczynki podzielono według momentu rozpoczęcia prenatalnej ekspozycji na paracetamol. Do grupy z ekspozycją rozpoczynającą się przed 17. tygodniem ciąży zaliczono 92 dzieci. U 67 dziewczynek ekspozycja rozpoczęła się od 17. tygodnia ciąży lub później. Grupę kontrolną stanowiły 143 dziewczynki, w przypadku których matki nie zgłosiły stosowania paracetamolu podczas ciąży.

Rozróżnienie czasu ekspozycji było istotne z punktu widzenia biologii rozwoju jajnika. W pierwszej części życia płodowego zachodzi intensywna proliferacja żeńskich komórek płciowych i rozpoczyna się ich wchodzenie w mejozę. W późniejszym okresie rozwijają się pęcherzyki jajnikowe. Autorzy założyli zatem, że potencjalne związki ekspozycji z określonymi markerami mogą zależeć od momentu ciąży.

Co oceniano u niemowląt?

Badanie obejmowało między innymi przezbrzuszną ultrasonograficzną ocenę objętości jajników i macicy oraz liczby pęcherzyków jajnikowych. Oceniano również średnicę tkanki gruczołowej piersi, a w próbkach krwi oznaczano stężenia hormonów związanych z czynnością układu rozrodczego, w tym hormonu antymüllerowskiego (AMH), inhibiny B, hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) i estradiolu.

Modele statystyczne uwzględniały szereg potencjalnych czynników zakłócających, między innymi zespół policystycznych jajników u matki, BMI przed ciążą, spożywanie alkoholu i nikotyny w pierwszym trymestrze, zapłodnienie pozaustrojowe, stosowanie kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz podawanie paracetamolu dziecku po porodzie.

Ekspozycja przed 17. tygodniem a objętość jajników i macicy

W skorygowanych analizach rozpoczęcie ekspozycji na paracetamol przed 17. tygodniem ciąży było związane z mniejszą objętością jajników. Oszacowana różnica wyniosła -0,11 cm³ przy 95-procentowym przedziale ufności od -0,19 do -0,03 cm³. W przeliczeniu względnym odpowiadało to około 41-procentowej różnicy w porównaniu z grupą nieeksponowaną.

W tej samej grupie stwierdzono także mniejszą objętość macicy. Różnica wyniosła -0,18 cm³ przy 95-procentowym przedziale ufności od -0,35 do -0,01 cm³, co odpowiadało około 13-procentowej różnicy względem dziewczynek nieeksponowanych.

U dziewczynek eksponowanych wyłącznie we wczesnym okresie życia płodowego stężenie AMH było ponadto niższe o 0,45 odchylenia standardowego w porównaniu z grupą nieeksponowaną. AMH jest związany z aktywnością pęcherzyków jajnikowych i jest wykorzystywany jako jeden z markerów oceny puli pęcherzykowej. Wyniku uzyskanego u niemowląt nie można jednak utożsamiać z bezpośrednim pomiarem przyszłej płodności.

Późniejsza ekspozycja wiązała się z liczbą pęcherzyków

Inny wzorzec zaobserwowano, gdy ekspozycja na paracetamol rozpoczynała się od 17. tygodnia ciąży. W tej grupie stwierdzano średnio o 1,05 pęcherzyka jajnikowego mniej niż u dziewczynek nieeksponowanych, przy 95-procentowym przedziale ufności od -1,71 do -0,39. Odpowiadało to około 23-procentowej różnicy.

Nie oznacza to jednak, że wszystkie oceniane parametry były nieprawidłowe u wszystkich dzieci eksponowanych na paracetamol. Zależności różniły się w zależności od okresu ekspozycji i badanego punktu końcowego. Autorzy podkreślają ponadto, że rozkłady poszczególnych pomiarów w grupach częściowo się pokrywały – wiele dziewczynek, których matki przyjmowały paracetamol, miało wyniki zbliżone do dzieci z grupy kontrolnej.

Zależności dotyczące dawki i stężenia w moczu

W badaniu analizowano również zależności między wielkością ekspozycji a parametrami układu rozrodczego. Wyższe całkowite deklarowane dawki paracetamolu były związane z mniejszą objętością jajników i macicy. Podobny kierunek zależności obserwowano, wykorzystując stężenie paracetamolu w moczu matki – wraz z jego wzrostem odnotowywano mniejszą objętość jajników i macicy oraz mniejszą średnicę tkanki gruczołowej piersi.

Taki wzorzec może wzmacniać biologiczną wiarygodność obserwacji, ale nie stanowi sam w sobie dowodu przyczynowości. W badaniu obserwacyjnym nadal możliwe jest działanie czynników powiązanych zarówno ze stosowaniem leku, jak i z rozwojem płodu.

Według informacji przedstawionych przez autorów stosowane przez uczestniczki ilości paracetamolu były stosunkowo małe, a żadna z kobiet nie przekraczała zalecanej maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 4000 mg. Najczęstszymi wskazaniami były bóle głowy lub migrena oraz dolegliwości bólowe, przede wszystkim ze strony układu mięśniowo-szkieletowego.

Niezależna kohorta obejmująca okres pokwitania i adolescencji

Badacze wykorzystali również dane z odrębnej Copenhagen Mother-Child Cohort. Obejmowała ona 1210 dziewcząt obserwowanych od wczesnego dzieciństwa do okresu dojrzewania. Kohorta została utworzona znacznie wcześniej niż COPANA, a jej uczestniczki pochodziły z trzech szpitali uniwersyteckich w Kopenhadze.

W tej populacji prenatalna ekspozycja na leki przeciwbólowe była oceniana mniej szczegółowo niż w COPANA. Dane opierały się na zgłoszeniach matek, a kategoria ekspozycji obejmowała stosowanie paracetamolu i/lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Z tego powodu kohorta ta stanowi ważne uzupełnienie głównej analizy, ale nie jest jej metodologicznie identyczną replikacją.

W okresie pokwitania prenatalna ekspozycja była związana z mniejszą objętością macicy o 4,11 cm³ w porównaniu z grupą nieeksponowaną. Stwierdzono również niższe stężenie inhibiny B. Różnica dotycząca FSH znajdowała się na granicy przyjętego poziomu istotności statystycznej.

W okresie adolescencji stwierdzono natomiast mniejszą objętość jajników – różnica wynosiła -2,76 cm³, przy 95-procentowym przedziale ufności od -4,82 do -0,70 cm³. Nie wszystkie wyniki obserwowane u niemowląt zostały jednak odtworzone w starszej kohorcie, dlatego autorzy ostrożnie interpretują te dane jako częściowe potwierdzenie wcześniejszych obserwacji.

Dlaczego okres płodowy może mieć znaczenie dla późniejszej funkcji jajników?

Rozwój żeńskiego układu rozrodczego rozpoczyna się na bardzo wczesnym etapie życia płodowego. W odróżnieniu od mężczyzn, u których spermatogeneza rozpoczyna się dopiero po osiągnięciu dojrzałości płciowej, pula żeńskich komórek płciowych powstaje przede wszystkim przed urodzeniem. W kolejnych etapach rozwoju część komórek zostaje utracona, a pozostałe tworzą pulę pęcherzyków pierwotnych, z której organizm korzysta przez całe życie reprodukcyjne.

To właśnie dlatego potencjalny wpływ czynników środowiskowych lub leków na rozwój płodowych jajników jest przedmiotem zainteresowania toksykologii reprodukcyjnej. Wcześniejsze badania na zwierzętach wskazywały, że prenatalna ekspozycja na paracetamol może wpływać na liczbę komórek płciowych, tworzenie pęcherzyków i późniejszą funkcję rozrodczą. COPANA jest ważne, ponieważ pozwala po raz pierwszy w prospektywnym badaniu u ludzi zestawić szczegółowo rejestrowaną ekspozycję z pomiarami narządów rozrodczych i hormonów u potomstwa.

Nie można jednak przejść od obserwacji mniejszej objętości jajnika lub mniejszej liczby pęcherzyków u niemowlęcia bezpośrednio do stwierdzenia, że dana osoba będzie miała obniżoną płodność. Do takiego wniosku potrzebne byłyby wieloletnie obserwacje obejmujące dojrzewanie, regularność cykli, funkcję owulacyjną, czas do uzyskania ciąży, liczbę ciąż oraz ostatecznie wiek wystąpienia menopauzy.

Badanie obserwacyjne nie odpowiada na pytanie o przyczynowość

Najważniejszym ograniczeniem COPANA pozostaje jego obserwacyjny charakter. Badacze mogą wykazać, że określona ekspozycja występowała częściej wraz z określonym wynikiem, ale nie mogą na tej podstawie udowodnić, że to właśnie paracetamol wywołał obserwowaną zmianę.

Szczególne znaczenie ma tak zwane zakłócenie przez wskazanie. Kobieta przyjmuje paracetamol z określonego powodu, na przykład z powodu gorączki, infekcji, migreny lub bólu. Sama choroba lub proces zapalny mogą potencjalnie oddziaływać na rozwijający się płód. Autorzy wykonywali analizy wrażliwości uwzględniające między innymi gorączkę i inne czynniki matczyne, a zasadnicze obserwacje pozostały widoczne, jednak resztkowego wpływu wskazania nie można całkowicie wykluczyć.

Autorzy zwracają również uwagę na liczbę wykonywanych analiz, która zwiększa możliwość uzyskania części statystycznie istotnych wyników przypadkowo. Projekt badania nie pozwalał ponadto szczegółowo ocenić wszystkich możliwych wzorców częstości i długości przyjmowania paracetamolu.

Istotna jest także charakterystyka uczestniczek. COPANA było badaniem jednoośrodkowym obejmującym wyselekcjonowaną populację zdrowych ciężarnych. Wyniki nie muszą być automatycznie generalizowane na wszystkie populacje, ciąże wysokiego ryzyka czy odmienne schematy stosowania leku.

Nie u wszystkich 302 dziewczynek udało się uzyskać komplet każdego pomiaru ultrasonograficznego i hormonalnego. Ponadto niezależna kohorta wykorzystana do potwierdzenia wyników miała mniej precyzyjne dane o ekspozycji niż prospektywne COPANA.

Najważniejsze jest jednak to, że badanie nie oceniało płodności dorosłych kobiet, liczby uzyskiwanych ciąż ani wieku menopauzy. Wyników nie można więc przedstawiać jako dowodu, że stosowanie paracetamolu przez matkę powoduje niepłodność u córki.

Czy paracetamol powinien być nadal stosowany w ciąży?

Autorzy COPANA podkreślają, że wyniki nie powinny prowadzić do niekontrolowanego odstawiania paracetamolu u kobiet ciężarnych, jeżeli istnieje medyczne wskazanie do jego zastosowania. Nieleczona wysoka gorączka lub nasilony ból również mogą wiązać się z ryzykiem dla kobiety i rozwijającego się płodu.

W stanowisku European Medicines Agency aktualizowanym w styczniu 2026 r. wskazano, że paracetamol może być stosowany w czasie ciąży, jeżeli jest klinicznie potrzebny. Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych doraźnie, rekomendowane jest używanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy czas i możliwie rzadko.

Medicines and Healthcare products Regulatory Agency w Wielkiej Brytanii również podtrzymywała w styczniu 2026 r. stanowisko, zgodnie z którym paracetamol pozostaje lekiem pierwszego wyboru w leczeniu bólu i gorączki u ciężarnych. Brytyjski regulator podkreślał jednocześnie zasadę najmniejszej skutecznej dawki i możliwie krótkiego okresu leczenia.

Oba stanowiska regulatorów zostały opublikowane przed ukazaniem się ostatecznej publikacji COPANA we wrześniu 2026 r. Nowe badanie jest więc kolejnym elementem danych wymagających oceny farmakowigilancyjnej, ale samo w sobie nie stanowi oficjalnej zmiany zaleceń.

Komentarz redakcyjny wyraża dalej idące stanowisko

Do publikacji Fischer i wsp. dołączono komentarz prof. Christiana De Geytera z University Hospital of Basel. Autor komentarza uznał wyniki za istotne dla toksykologii reprodukcyjnej i wskazał, że zależność związana z wielkością ekspozycji oraz zgodność z wcześniejszymi badaniami eksperymentalnymi powinny skłonić do ponownej oceny zaleceń dotyczących stosowania paracetamolu podczas ciąży.

Należy jednak rozróżnić komentarz ekspercki opublikowany w czasopiśmie naukowym od formalnego stanowiska instytucji regulacyjnej. Do zmiany rekomendacji klinicznych potrzebna jest całościowa analiza dostępnych danych, obejmująca korzyści wynikające z leczenia bólu i gorączki, możliwe ryzyko związane z nieleczeniem tych stanów oraz jakość i spójność dowodów dotyczących potencjalnych działań odległych.

Znaczenie dla praktyki klinicznej

Dla lekarza najważniejszym wnioskiem z COPANA nie jest obecnie całkowite unikanie paracetamolu w ciąży, lecz ponowne zwrócenie uwagi na podstawowe zasady racjonalnej farmakoterapii. Lek powinien mieć rzeczywiste wskazanie, być stosowany w dawce koniecznej do osiągnięcia efektu klinicznego i nie powinien być przyjmowany dłużej ani częściej, niż jest to potrzebne.

W przypadku nawracającego bólu, częstej potrzeby stosowania leku lub utrzymującej się gorączki istotne jest ustalenie przyczyny objawów, a nie jedynie kontynuowanie samoleczenia. Jednocześnie wyniki COPANA nie uzasadniają automatycznego zastępowania paracetamolu innymi lekami przeciwbólowymi. Poszczególne alternatywy, w tym niesteroidowe leki przeciwzapalne, mają własne ograniczenia i ryzyka związane z ciążą.

Z punktu widzenia badań naukowych kluczowa będzie dalsza obserwacja dziewcząt uczestniczących w COPANA. Dopiero wieloletni follow-up może odpowiedzieć na pytanie, czy różnice obserwowane podczas minipokwitania utrzymują się w okresie dojrzewania i dorosłości oraz czy przekładają się na mierzalne parametry zdrowia reprodukcyjnego.

Źródła i bibliografia

1. Fischer MB, Mola G, Sundberg K, Scheel L, Wraae KB, Rom AL i wsp. Fetal exposure to paracetamol is associated with altered markers of ovarian development and reduced uterine volume in girls: the COPANA study. Human Reproduction Open. 2026;2026(3):hoag073. DOI: 10.1093/hropen/hoag073.
2. European Society of Human Reproduction and Embryology. Paracetamol use during pregnancy is linked to changed reproductive development in daughters. Informacja prasowa, 8 września 2026 r.
3. European Medicines Agency. Use of paracetamol during pregnancy unchanged in the EU. Aktualizacja z 20 stycznia 2026 r.
4. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA statement on new review of paracetamol safety during pregnancy. 17 stycznia 2026 r.

Źródło pierwotne: Human Reproduction Open, Fetal exposure to paracetamol is associated with altered markers of ovarian development and reduced uterine volume in girls: the COPANA study
DOI: 10.1093/hropen/hoag073