Przełom w edycji genów – nowe podejście może poprawić leczenie chorób wątroby i innych schorzeń

Naukowcy z Rice University i Baylor College of Medicine (BCM) opracowali nową strategię edycji genów, która znacząco zwiększa skuteczność terapii genowych w wątrobie. Ten przełom może prowadzić do opracowania nowych metod leczenia około 700 chorób genetycznych dotykających ten kluczowy narząd, a także innych tkanek i narządów.

Obecnie terapie edycji genów są stosowane w leczeniu rzadkich chorób genetycznych, jednak ich skuteczność często jest ograniczona przez mechanizmy bazujące na wyłączaniu lub uszkadzaniu wadliwych genów, a nie ich naprawie. Nowa metoda, nazwana Repair Drive, pozwala nie tylko na naprawę komórek wątroby (hepatocytów) na znacznie wyższym poziomie niż dotychczas, ale również wyposaża te komórki w selektywną przewagę, umożliwiając im skuteczniejsze zastępowanie niepoprawnie edytowanych i niezmodyfikowanych komórek.

Badania, opublikowane w Science Translational Medicine, wykazały, że metoda Repair Drive zwiększa liczbę poprawnie naprawionych komórek w modelach mysich z około 1% do ponad 25%. Dzięki temu komórki mogą się dzielić i regenerować uszkodzoną wątrobę.

Nowatorska strategia selektywnej proliferacji komórek
„Wątroba ma wrodzoną zdolność regeneracji, której brakuje wielu innym tkankom, ale jednym z największych wyzwań jest edytowanie wystarczającej liczby komórek” – powiedział William Lagor, profesor fizjologii integracyjnej w BCM i współautor publikacji. „Naprawa genów poprzez mechanizm homologicznej rekombinacji (HDR) jest najbardziej pożądanym procesem, ale jest aktywna jedynie w około 1% hepatocytów, które się dzielą. Nasze podejście polega na wyselekcjonowaniu tej małej grupy naprawionych komórek i stymulowaniu ich do proliferacji, aby mogły zastąpić chore komórki wątroby”.

Naukowcy zastosowali małe interferujące RNA (siRNA) do tymczasowego zahamowania genu FAH, niezbędnego do przeżycia hepatocytów. Następnie dostarczyli zmodyfikowaną wersję genu FAH wraz z leczniczym genem do wybranej grupy komórek. Ponieważ nowa wersja FAH była odporna na działanie siRNA, tylko edytowane genetycznie komórki przeżyły i mogły się namnażać.

Precyzyjne wykrywanie i analiza edycji genów
„To tak, jakbyśmy dali edytowanym komórkom przewagę na starcie” – powiedział Gang Bao, profesor inżynierii biomedycznej z Rice University i główny autor badania. „Musieliśmy opracować nowe metody wykrywania i analizy nie tylko niepożądanych edycji, ale także szerokiej gamy zmian genetycznych w docelowym miejscu edycji. Wielu ludzi nie zdaje sobie sprawy z tego, jak skomplikowana jest precyzyjna edycja genów – mogą pojawić się duże delecje, niepożądane insercje i aberracje chromosomowe”.

Bao podkreślił znaczenie współpracy z Texas Medical Center i działalność inicjatyw takich jak Baylor/Rice Genome Editing Testing Center, utworzone w 2023 roku przy wsparciu Narodowego Instytutu Zdrowia USA (NIH), które świadczy usługi badawcze dla naukowców opracowujących nowe terapie edycji genów.

Jego laboratorium od lat zajmuje się udoskonalaniem metod CRISPR/Cas9, szczególnie w kontekście anemii sierpowatej – choroby spowodowanej pojedynczą mutacją w genie beta-globiny. W tym projekcie dotyczącym wątroby laboratorium Bao przeprowadziło sekwencjonowanie nowej generacji i analizę bioinformatyczną w celu zapewnienia precyzji edycji genów.

„Nie skupiamy się na jednej chorobie, ale na opracowaniu rozwiązania, które mogłoby znaleźć zastosowanie w szerokim zakresie schorzeń wywołanych mutacjami genetycznymi w wątrobie” – powiedział Lagor.

Źródło: Science Translational Medicine