Przełom w terapii progerii: nożyce RNA precyzyjnie usuwają wadliwy gen

Dzieci, u których już w wieku 1–2 lat pojawiają się głębokie zmarszczki, zahamowanie wzrostu oraz przyspieszone starzenie się kości i naczyń krwionośnych, mogą cierpieć na zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS). To niezwykle rzadka, nieuleczalna choroba genetyczna, występująca u około jednej na osiem milionów osób. Średnia długość życia pacjentów wynosi zaledwie 14,5 roku, a dotąd nie opracowano skutecznej terapii przyczynowej.

Jedynym zatwierdzonym przez FDA lekiem na progerię jest lonafarnib (Zokinvy), którego koszt wynosi aż 1,4 miliarda KRW (około 1 mln USD) za dawkę. Lek ten wydłuża życie średnio o 2,5 roku, wymaga terapii skojarzonej i wiąże się z ryzykiem poważnych działań niepożądanych, co podkreśla pilną potrzebę opracowania skuteczniejszych i bezpieczniejszych opcji terapeutycznych.

Zespół badawczy kierowany przez dr. Sun-Uk Kima z Center for Next-Generation Animal Resources w Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) opracował pierwszą na świecie terapię precyzyjnie ukierunkowaną na RNA w leczeniu progerii. Wykorzystując nowej generacji technologię regulacji ekspresji genów, naukowcy opracowali metodę selektywnego eliminowania patologicznych transkryptów RNA, z jednoczesnym zachowaniem funkcji prawidłowych genów. Znacząco poprawia to bezpieczeństwo terapii i otwiera nowe perspektywy terapeutyczne.

Progeria spowodowana jest pojedynczą mutacją punktową w genie LMNA, która prowadzi do produkcji progeriny – toksycznego, nieprawidłowego białka. Progerina zaburza strukturę otoczki jądrowej komórek, przyspieszając ich starzenie się i wywołując objawy przypominające zaawansowany wiek biologiczny: łamliwość kości, sztywność naczyń i w końcu niewydolność narządów.

Aby przeciwdziałać tym zmianom, zespół dr. Kima opracował molekularne „nożyce” ukierunkowane na RNA, oparte na systemie RfxCas13d i specjalnie zaprojektowanym RNA przewodzącym (gRNA) dla progeryny. Narzędzie to odróżnia mutantowe RNA od transkryptów prawidłowych, umożliwiając wybiórczą degradację progeryny przy jednoczesnym zachowaniu zdrowego białka lamininy A.

W przeciwieństwie do tradycyjnych metod edycji genów, takich jak CRISPR-Cas9, które trwale modyfikują DNA i niosą ryzyko mutacji poza miejscem docelowym, ta strategia działa jedynie na poziomie RNA. Zapewnia to większy profil bezpieczeństwa oraz możliwość odwrócenia efektów w przypadku działań niepożądanych.

W badaniach na modelu myszy z mutacją progerii zastosowanie tej terapii doprowadziło do odwrócenia kluczowych objawów choroby – w tym utraty sierści, zaniku skóry, skrzywienia kręgosłupa oraz zaburzeń ruchu. U leczonych myszy zaobserwowano także przywrócenie prawidłowej masy ciała, funkcji narządów rozrodczych oraz poprawę zdrowia serca i mięśni – co upodabniało ich stan do zdrowych osobników z grupy kontrolnej.

Co więcej, badania wskazują, że progeryna naturalnie gromadzi się również w komórkach skóry ludzi w podeszłym wieku. Zastosowanie narzędzia do cięcia RNA opóźniało niektóre oznaki starzenia w tych komórkach, co otwiera potencjalną drogę do precyzyjnej regulacji procesów starzenia.

Jak podkreślił dr Sun-Uk Kim, główny autor badania: „Technologia ta może być stosowana nie tylko w leczeniu zespołu progerii Hutchinsona-Gilforda, ale ma także potencjał terapeutyczny wobec ponad 15% chorób genetycznych wynikających z błędów edycji RNA”. Dodał również: „Spodziewamy się, że rozwiązanie to przekształci się w uniwersalną platformę terapeutyczną, znajdującą zastosowanie w chorobach związanych ze starzeniem się, nowotworach i schorzeniach neurodegeneracyjnych”.

Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) to wiodący narodowy instytut badawczy w Korei Południowej, prowadzący badania z zakresu biotechnologii i nauk biologicznych. Założony w 1985 roku, koncentruje się na biologii molekularnej, genomice, bioinformatyce, biologii syntetycznej i badaniach nad starzeniem się. Jako instytut finansowany ze środków publicznych, KRIBB odgrywa kluczową rolę w innowacjach naukowych, realizacji krajowych strategii badawczo-rozwojowych oraz współpracy z partnerami akademickimi i przemysłowymi.

Projekt badawczy był wspierany przez programy Big Issue Group (KRIBB Research Initiative), Global TOP Program (Narodowa Rada Nauki i Technologii – NST), Program Młodych Wybitnych Naukowców w ramach Podstawowego Programu Badań Naukowych Ministerstwa Nauki i ICT (MSIT) oraz Program Rozwoju Technologii Kluczowych dla Bio-Przemysłu Ministerstwa Handlu, Przemysłu i Energii (MOTIE).

Źródło: Molecular Therapy, “Precise progein targeting using RfxCas13d: A therapeutic avenue for Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome”
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.06.017