Przeprogramowanie tkanki tłuszczowej może ograniczać uszkodzenia naczyń w cukrzycy typu 2

Leki wpływające na epigenetyczną regulację genów mogą ograniczać stan zapalny w tkance tłuszczowej otaczającej naczynia krwionośne i poprawiać ich funkcję. Badania przeprowadzone na myszach oraz próbkach tkanek ludzkich wskazują, że zahamowanie białek BET przeprogramowuje metabolizm tłuszczu okołonaczyniowego, zmniejszając aktywność procesów sprzyjających rozwojowi powikłań sercowo-naczyniowych w otyłości i cukrzycy typu 2.

W artykule:

• Znaczenie tkanki tłuszczowej otaczającej naczynia krwionośne
• Zaburzenia komunikacji między tłuszczem okołonaczyniowym a ścianą naczynia
• Rola epigenetycznych regulatorów ekspresji genów
• Działanie inhibitorów białek BET
• Znaczenie heksokinazy 2 w zapaleniu i metabolizmie lipidów
• Możliwości zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym

Osoby z otyłością i cukrzycą typu 2 są obciążone wysokim ryzykiem uszkodzenia naczyń krwionośnych. Ryzyko to zależy nie tylko od zestawu genów danej osoby, lecz również od sposobu, w jaki informacja genetyczna jest „odczytywana” przez komórki. Zespół badawczy kierowany przez naukowców z Universität Zürich zmodyfikował epigenetyczne sygnały regulujące odczytywanie genów w cienkiej warstwie tkanki tłuszczowej otaczającej tętnice i żyły.

Interwencję przeprowadzono w modelach mysich oraz w próbkach ludzkich tkanek. Jej rezultatem było ograniczenie stanu zapalnego i poprawienie funkcji naczyń krwionośnych.

Tłuszcz okołonaczyniowy aktywnie wpływa na ścianę naczyń

Tkanka tłuszczowa znajdująca się bezpośrednio przy naczyniach krwionośnych pełni znacznie bardziej złożoną funkcję niż bierna ochrona mechaniczna. Tak zwana tkanka tłuszczowa okołonaczyniowa, określana również jako perivascular adipose tissue, pozostaje w stałej komunikacji chemicznej ze ścianą naczynia.

Uwalniane przez nią substancje sygnałowe wpływają między innymi na zdolność naczyń do rozkurczu oraz na nasilenie procesów zapalnych w śródbłonku, czyli warstwie komórek wyściełającej wnętrze tętnic i żył. U osób zdrowych ta wzajemna komunikacja pomaga utrzymać prawidłowy przepływ krwi, elastyczność naczyń oraz właściwą reakcję ściany naczyniowej na zmieniające się potrzeby organizmu.

W przebiegu otyłości i chorób metabolicznych komunikacja ta często ulega jednak zaburzeniu. Tkanka tłuszczowa okołonaczyniowa zaczyna wykazywać właściwości prozapalne, a jej komórki zmieniają sposób magazynowania nadmiaru lipidów. Jednocześnie uwalniają cząsteczki, które mogą zwiększać sztywność naczyń i osłabiać ich zdolność do prawidłowego rozszerzania się.

Z czasem zmiany te mogą sprzyjać rozwojowi wczesnych etapów choroby naczyniowej, które zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Przeprogramowanie komunikacji w sąsiedztwie komórek

Naukowcy z Universität Zürich i Universitätsspital Zürich, współpracujący z badaczami z Università di Pisa, podjęli próbę skorygowania zaburzeń już u ich molekularnego źródła. Skoncentrowali się na mechanizmach regulujących, które decydują o tym, jakie geny w komórkach tkanki tłuszczowej zostają aktywowane, a jakie wyciszone.

Mechanizmy epigenetyczne nie zmieniają samej sekwencji DNA. Wpływają natomiast na dostępność poszczególnych obszarów genomu i określają, z jaką intensywnością konkretne geny są odczytywane. Jednym z ważnych elementów tej regulacji są chemiczne modyfikacje białek, wokół których nawinięte jest DNA.

Białka rozpoznające te znaczniki mogą jednocześnie aktywować lub hamować wiele genów. W rezultacie możliwe staje się oddziaływanie nie na pojedynczą cząsteczkę uczestniczącą w późnym stadium choroby, lecz na cały program aktywności komórkowej odpowiedzialny za nieprawidłowe funkcjonowanie tkanki.

„Zamiast oddziaływać na pojedynczą cząsteczkę dopiero na późnym etapie rozwoju choroby, chcieliśmy ponownie ustawić cały program aktywności genów tkanki tłuszczowej” – wyjaśnia kardiolog Francesco Paneni z Universität Zürich, kierujący badaniem.

Inhibitory białek BET zmniejszały aktywność programu zapalnego

Badacze wykorzystali swoiste leki epigenetyczne należące do grupy inhibitorów białek BET. Skrót BET pochodzi od angielskiego określenia bromodomain and extra-terminal domain. Białka te rozpoznają określone modyfikacje chromatyny i uczestniczą w regulacji transkrypcji, czyli przepisywania informacji zawartej w DNA na RNA.

Inhibitory BET zastosowano w celu zmiany aktywności genów w tkance tłuszczowej myszy oraz w ludzkich próbkach tkankowych. Leczenie przesunęło profil ekspresji genów z programu sprzyjającego zapaleniu w kierunku mniej szkodliwego fenotypu metabolicznego.

Dzięki temu jednocześnie osłabiono kilka procesów uczestniczących w uszkodzeniu naczyń. Naczynia otoczone przeprogramowaną tkanką tłuszczową łatwiej się rozkurczały i wykazywały mniej cech dysfunkcji oraz uszkodzenia.

Wyniki wskazują, że tkanka tłuszczowa okołonaczyniowa nie jest jedynie biernym uczestnikiem choroby metabolicznej. Może stanowić aktywny cel terapeutyczny, którego przeprogramowanie wpływa bezpośrednio na funkcjonowanie sąsiadującej ściany naczyniowej.

Heksokinaza 2 jako kluczowy mediator zaburzeń metabolicznych

W kolejnym etapie badań naukowcy zidentyfikowali enzym uczestniczący w metabolizmie glukozy, który pełnił centralną funkcję w obserwowanych procesach. Była nim heksokinaza 2, znana również jako HK2.

Heksokinazy katalizują jeden z pierwszych etapów przemian glukozy w komórce, polegający na jej fosforylacji. HK2 jest silnie związana z aktywnością metaboliczną komórek i może wpływać na sposób wykorzystywania substratów energetycznych oraz magazynowania lipidów.

Badanie wykazało, że nadmierna aktywność heksokinazy 2 w tkance tłuszczowej otaczającej naczynia prowadziła do zwiększonego gromadzenia tłuszczu w komórkach. Towarzyszyło temu nasilone wydzielanie sygnałów zapalnych oraz uwalnianie substancji mogących uszkadzać śródbłonek naczyniowy.

„Kiedy aktywność enzymu zostaje zmniejszona – pośrednio poprzez zmianę regulacji epigenetycznej albo bezpośrednio przez oddziaływanie na sam enzym – tkanka tłuszczowa wykazuje słabsze właściwości zapalne, a reakcje naczyń ponownie się normalizują” – mówi Francesco Paneni.

Odkrycie to sugeruje, że HK2 może stanowić ważne ogniwo łączące epigenetyczną regulację genów, metabolizm glukozy, gromadzenie lipidów oraz miejscowy stan zapalny na granicy tkanki tłuszczowej i ściany naczynia.

Od leczenia czynników ryzyka do przeprogramowania tkanek

Zdaniem autorów wyniki mogą zmienić sposób myślenia o zapobieganiu powikłaniom naczyniowym u osób z otyłością i chorobami metabolicznymi, w tym cukrzycą typu 2. Obecne postępowanie koncentruje się przede wszystkim na kontroli klasycznych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowe stężenie cholesterolu i podwyższone stężenie glukozy we krwi.

Skuteczna kontrola tych parametrów pozostaje podstawą profilaktyki sercowo-naczyniowej. Terapie epigenetyczne mogłyby jednak w przyszłości uzupełniać istniejące metody leczenia poprzez oddziaływanie na tkankę, która aktywnie uczestniczy w inicjowaniu i podtrzymywaniu uszkodzenia naczyń.

Takie podejście mogłoby ograniczać ryzyko, że wczesna dysfunkcja naczyń rozwinie się w bardziej zaawansowaną chorobę prowadzącą do zawału serca lub udaru mózgu.

„Zamiast leczyć wyłącznie takie czynniki ryzyka jak nadciśnienie, cholesterol lub poziom cukru we krwi już po wystąpieniu uszkodzenia, terapie epigenetyczne mają na celu przeprogramowanie tkanki, która wywołuje to uszkodzenie” – podkreśla Paneni.

Wyniki przedkliniczne wymagają dalszej weryfikacji

Choć wyniki wskazują na interesujący potencjał terapeutyczny inhibitorów BET i modulowania aktywności heksokinazy 2, przedstawione badania nie oznaczają jeszcze, że tego rodzaju leczenie może być rutynowo stosowane u pacjentów z otyłością lub cukrzycą typu 2.

Znaczna część doświadczeń została wykonana w modelach mysich oraz w izolowanych próbkach ludzkich tkanek. Konieczne będą dalsze badania, które pozwolą określić bezpieczeństwo długotrwałego wpływania na mechanizmy epigenetyczne, optymalne dawkowanie leków oraz ich rzeczywisty wpływ na częstość klinicznych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Białka BET regulują aktywność wielu genów w różnych narządach, dlatego ich zahamowanie może wywoływać także działania niezwiązane bezpośrednio z tkanką tłuszczową okołonaczyniową. Jednym z głównych wyzwań będzie opracowanie terapii wystarczająco selektywnych, aby wpływać na patologiczny program metaboliczny bez zakłócania prawidłowego funkcjonowania innych komórek.

Mimo tych ograniczeń badanie dostarcza nowych informacji na temat mechanizmów, przez które otyłość i cukrzyca typu 2 prowadzą do dysfunkcji naczyń. Pokazuje także, że modyfikowanie epigenetycznego programu komórek może jednocześnie ograniczać stan zapalny, nieprawidłowe magazynowanie lipidów i uszkodzenie śródbłonka.

Źródło: Cell Reports, „BET-induced metabolic reprogramming fuels inflammation at the vascular-fat interface in mice and patients with cardiometabolic disease”.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117365