Przetrwałe migotanie przedsionków prowadzi do przebudowy obu przedsionków serca

Nowe wyniki międzynarodowego badania prowadzonego przez naukowców z Universitätsmedizin Göttingen wskazują, że w przebiegu przetrwałego migotania przedsionków głębokiej przebudowie ulega nie tylko lewy, lecz także prawy przedsionek serca. Odkrycie może zmienić sposób rozumienia mechanizmów podtrzymujących arytmię oraz wpłynąć na rozwój metod leczenia uwzględniających oba przedsionki.

W artykule:

• Dlaczego przetrwałe migotanie przedsionków jest szczególnie trudne w leczeniu
• Jak choroba wpływa na prawy i lewy przedsionek serca
• Na czym polega proteomiczna homogenizacja obu przedsionków
• Jak wykorzystano spektrometrię mas i głęboką bibliotekę widmową
• Jakie zmiany strukturalne i metaboliczne wykryto w tkance przedsionków
• Co wyniki badania mogą oznaczać dla przyszłych terapii

Migotanie przedsionków jako choroba obu przedsionków

Nowe wyniki badań przeprowadzonych przez Universitätsmedizin Göttingen (UMG) pokazują, że w przebiegu przetrwałego migotania przedsionków dochodzi do głębokich zmian w obu przedsionkach serca. Dotychczas za strukturę o zasadniczym znaczeniu dla rozwoju i utrzymywania się tej arytmii uznawano przede wszystkim lewy przedsionek. Wyniki międzynarodowego badania opublikowano w czasopiśmie naukowym „Cardiovascular Research”.

Migotanie przedsionków jest najczęściej występującą utrwaloną arytmią serca na świecie. Według danych Deutsche Herzstiftung tylko w Niemczech choruje na nie około 1,8 mln osób. Zaburzenie powstaje wskutek chaotycznej aktywności elektrycznej w przedsionkach serca. W rezultacie rytm serca staje się nieregularny, a często również nadmiernie przyspieszony.

U wielu pacjentów występują kołatanie serca, duszność, zmniejszona tolerancja wysiłku i uczucie wyczerpania. Szczególnie trudną postacią choroby jest przetrwałe migotanie przedsionków, w którym arytmia nie ustępuje samoistnie i wymaga interwencji w celu przywrócenia rytmu zatokowego.

Wraz z czasem trwania zaburzenia dochodzi do strukturalnej, elektrycznej i czynnościowej przebudowy tkanki serca. Migotanie przedsionków istotnie zwiększa ryzyko udaru mózgu, niewydolności serca, hospitalizacji oraz przedwczesnego zgonu.

Dotychczas badania naukowe oraz metody leczenia koncentrowały się przede wszystkim na lewym przedsionku i uchodzących do niego żyłach płucnych, które są ważnym źródłem impulsów inicjujących migotanie przedsionków. Nowe dane wskazują jednak, że w przewlekłym procesie chorobowym znaczącą rolę może odgrywać również prawy przedsionek.

Znaczenie prawego przedsionka było niedoszacowane

Zespół badawczy kierowany przez prof. dr. Nielsa Voigta, profesora farmakologii molekularnej w Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universitätsmedizin Göttingen, oraz dr. Christofa Lenza, kierownika Proteomics Service Unit Medizinische Fakultät der Georg-August-Universität Göttingen, zbadał, czy i w jakim stopniu prawy przedsionek jest objęty zmianami związanymi z długotrwałym migotaniem przedsionków.

W pracach uczestniczyła również dr Aiste Liutkute, badaczka podoktorska w zespole prof. Voigta i pierwsza autorka publikacji. Wyniki wykazały, że prawy przedsionek także podlega rozległym procesom przebudowy, a jego profil molekularny staje się coraz bardziej podobny do profilu lewego przedsionka.

„Wyniki naszego badania wskazują, że utrzymujące się migotanie przedsionków należy traktować jako chorobę obejmującą oba przedsionki” – podkreśla dr Aiste Liutkute. „Może to również wyjaśniać, dlaczego stosowane obecnie metody leczenia długotrwałego migotania przedsionków często nie zapewniają trwałego efektu”.

Wyniki mogą mieć znaczenie również dla praktyki klinicznej. Obecnie stosowane strategie ablacji koncentrują się głównie na lewym przedsionku, zwłaszcza na elektrycznej izolacji żył płucnych. Tymczasem przedstawione dane sugerują, że w zaawansowanych postaciach choroby podłoże podtrzymujące arytmię może obejmować także prawy przedsionek.

„Nasze dane sugerują, że w przyszłości konieczne może być zwrócenie większej uwagi na oba przedsionki” – mówi dr Christof Lenz.

Jak przeprowadzono badanie

Naukowcy analizowali próbki tkanki pochodzące z prawego i lewego przedsionka pacjentów z przetrwałym migotaniem przedsionków. Materiał pobierano podczas operacji kardiochirurgicznych. Grupę kontrolną stanowiły próbki pochodzące z niewykorzystanych do transplantacji serc dawców, u których nie stwierdzono znanych zaburzeń rytmu serca.

Do badania zastosowano zaawansowane techniki spektrometrii mas umożliwiające jednoczesną identyfikację i ilościową ocenę tysięcy białek. Celem było wykrycie zmian zachodzących w tkance przedsionków pod wpływem przewlekłej arytmii.

Spektrometria mas jest wysokorozdzielczą metodą analityczną pozwalającą identyfikować cząsteczki między innymi na podstawie stosunku ich masy do ładunku. W badaniach proteomicznych umożliwia określenie, jakie białka są obecne w komórkach i tkankach, w jakiej ilości występują oraz jak ich profil zmienia się w przebiegu choroby.

Badacze przygotowali najpierw obszerną bibliotekę referencyjną ludzkiego proteomu serca, określoną w publikacji jako głęboka biblioteka widmowa. Stanowiła ona zbiór wzorcowych danych dotyczących fragmentów peptydów i ich widm masowych, wykorzystywany następnie do precyzyjnego rozpoznawania oraz oznaczania białek w analizowanych próbkach.

Proteomem określa się całość białek występujących w danej komórce, tkance lub organizmie w określonym czasie i w konkretnych warunkach. W przeciwieństwie do stosunkowo stabilnego genomu proteom dynamicznie zmienia się pod wpływem procesów fizjologicznych, chorób, leków i warunków środowiskowych. Analiza proteomiczna pozwala zatem ocenić, które szlaki biologiczne są aktywowane lub hamowane w zmienionej chorobowo tkance.

Oprócz analizy proteomu zespół oceniał mikroskopowo stopień włóknienia tkanki przedsionków. Najważniejsze zmiany w poziomie wybranych białek potwierdzano metodami biochemicznymi. Badacze oznaczali również biomarkery krwi mogące wskazywać na przeciążenie i uszkodzenie serca.

Podobna przebudowa prawego i lewego przedsionka

Analizy wykazały, że u pacjentów z przetrwałym migotaniem przedsionków w prawym przedsionku występowały zmiany patologiczne podobne do obserwowanych w lewym przedsionku. W obu strukturach stwierdzono nasilone włóknienie, utratę lub zmniejszenie zawartości białek ważnych dla prawidłowej budowy i kurczliwości mięśnia sercowego, a także wyraźne oznaki stresu komórkowego oraz przebudowy tkankowej.

Włóknienie prowadzi do zwiększonego odkładania składników macierzy zewnątrzkomórkowej, w tym kolagenu, pomiędzy komórkami mięśnia sercowego. Powstają wówczas obszary niejednorodnej tkanki, które mogą spowalniać lub blokować przewodzenie impulsów elektrycznych. Sprzyja to fragmentacji czoła fali pobudzenia, krążeniu fal nawrotnych oraz utrwalaniu arytmii.

Zmiany białek odpowiedzialnych za aparat kurczliwy, cytoszkielet i organizację komórek mięśniowych mogą natomiast osłabiać funkcję mechaniczną przedsionków. Ma to znaczenie kliniczne, ponieważ nieskuteczny skurcz przedsionka sprzyja zastojowi krwi, szczególnie w uszku lewego przedsionka, i zwiększa ryzyko powstawania skrzeplin oraz udaru niedokrwiennego mózgu.

Badacze wykryli również zmiany w białkach związanych z odpowiedzią na stres komórkowy, metabolizmem energetycznym i przebudową strukturalną kardiomiocytów. Wskazuje to, że długotrwała arytmia nie jest wyłącznie zaburzeniem aktywności elektrycznej, lecz wiąże się z rozległą reorganizacją procesów biologicznych zachodzących w tkance przedsionków.

Zacieranie się różnic między przedsionkami

Jednym z najważniejszych rezultatów badania było stwierdzenie, że u pacjentów z przetrwałym migotaniem przedsionków zanika wiele naturalnych różnic molekularnych pomiędzy prawym a lewym przedsionkiem. W prawidłowych warunkach obie części serca różnią się funkcją, warunkami hemodynamicznymi, ekspresją genów oraz składem białkowym.

W przebiegu przetrwałego migotania przedsionków prawy przedsionek tracił część charakterystycznych dla niego markerów białkowych i przejmował cechy profilu występującego w lewym przedsionku. Proces ten autorzy określili jako homogenizację proteomów prawego i lewego przedsionka.

Nie oznacza to, że obie struktury stają się anatomicznie identyczne. Chodzi o stopniowe upodabnianie się ich profili białkowych pod wpływem wspólnego procesu chorobowego. Szczególnie widoczne były zmiany dotyczące białek związanych z metabolizmem energetycznym oraz strukturalną przebudową kardiomiocytów.

Wyniki wspierają koncepcję, zgodnie z którą długotrwałe migotanie przedsionków prowadzi do rozwoju uogólnionej kardiomiopatii przedsionkowej. W takim ujęciu arytmia jest zarówno skutkiem, jak i przyczyną progresywnej przebudowy obu przedsionków. Utrzymująca się szybka i nieregularna aktywność elektryczna nasila zmiany komórkowe, a zmieniona tkanka tworzy coraz bardziej stabilne podłoże umożliwiające dalsze trwanie arytmii.

Możliwe znaczenie dla leczenia

Podstawowym zabiegiem ablacyjnym u pacjentów z migotaniem przedsionków pozostaje izolacja żył płucnych. Metoda ta ma na celu elektryczne odłączenie obszarów, z których często pochodzą impulsy inicjujące arytmię. Skuteczność procedury jest zazwyczaj wyższa w napadowym migotaniu przedsionków niż w postaci przetrwałej.

W zaawansowanym migotaniu przedsionków samo usunięcie głównych ognisk inicjujących może nie wystarczać, ponieważ arytmię podtrzymuje rozlegle przebudowane podłoże obejmujące mięsień przedsionków. Nowe wyniki sugerują, że jednym z elementów tego podłoża może być również prawy przedsionek.

Nie oznacza to jednak, że na podstawie pojedynczego badania należy rutynowo rozszerzać zakres ablacji na prawy przedsionek. Konieczne są dalsze badania elektrofizjologiczne i kliniczne, które pozwolą określić, czy zmiany proteomiczne przekładają się na obecność konkretnych obszarów odpowiedzialnych za podtrzymywanie arytmii oraz czy ich identyfikacja i leczenie poprawią długoterminowe wyniki terapii.

Wyniki mogą natomiast pomóc w poszukiwaniu nowych biomarkerów progresji choroby, celów farmakologicznych i metod indywidualizacji leczenia. Analiza białek związanych z włóknieniem, metabolizmem energetycznym, funkcją aparatu kurczliwego oraz stresem komórkowym może w przyszłości umożliwić dokładniejszą ocenę stopnia zaawansowania kardiomiopatii przedsionkowej.

Badanie przeprowadzono w Universitätsmedizin Göttingen we współpracy z partnerami międzynarodowymi. Jego wyniki wskazują, że przetrwałe migotanie przedsionków należy rozpatrywać jako proces obejmujący oba przedsionki, a nie wyłącznie jako chorobę lewego przedsionka i żył płucnych.

Źródło: Cardiovascular Research, Mass spectrometric proteome profiling using a deep spectral library reveals homogenization of right and left atrial proteomes in persistent atrial fibrillation patients.
DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvag076