Choroba Alzheimera, dotykająca ponad sześciu milionów Amerykanów, jest jedną z najczęstszych form demencji. W Polsce szacuje się, że może dotyczyć nawet 360 tysięcy pacjentów, a liczba ta rośnie wraz ze starzeniem się społeczeństwa. Jej charakterystyczną cechą jest gromadzenie się w mózgu toksycznych złogów amyloidu-β oraz hiperfosforylowanego białka tau (pTau). Te patologiczne zmiany prowadzą do uszkodzenia neuronów, neurozapalenia i ostatecznie do śmierci komórek mózgowych.
Nowe spojrzenie na regulację genów w chorobie Alzheimera
Dotychczasowe badania nad ekspresją genów ujawniły zmiany w ilości RNA w mózgach osób z chorobą Alzheimera, jednak mechanizmy regulujące tę ekspresję pozostają w dużej mierze niepoznane. Dr Petar Grozdanov z Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) otrzymał grant w wysokości 310 tysięcy dolarów od National Institutes of Health (NIH) na badanie molekularnych mechanizmów regulujących ekspresję genów w mózgu osób z chorobą Alzheimera.
Badania Grozdanova skupiają się na alternatywnej poliadenylacji – mechanizmie przetwarzania RNA, który wpływa na stabilność, translacyjność i lokalizację mRNA w komórkach nerwowych. Ten proces, choć powszechny, jest trudny do badania i często pomijany.
Alternatywna poliadenylacja – kluczowy mechanizm regulacji
Alternatywna poliadenylacja dotyczy wyboru specyficznych miejsc poliadenylacji w mRNA. W zależności od wybranego miejsca, długość końcowego odcinka transkryptu, znanego jako trójkierunkowy region nieulegający translacji (3′ UTR), może się różnić. Te różnice długości 3′ UTR wpływają na to, jak długo mRNA jest stabilne, gdzie jest lokalizowane w neuronie oraz jak często jest translowane do białka.
„Alternatywna poliadenylacja pozwala na precyzyjne dostosowanie produkcji białek w neuronach, co jest kluczowe dla funkcji takich jak pamięć i uczenie się” – wyjaśnia Grozdanov. „W chorobie Alzheimera równowaga pomiędzy długimi i krótkimi transkryptami mRNA może być zaburzona, co prowadzi do nieprawidłowej produkcji białek w określonych lokalizacjach neuronalnych.”
Znaczenie dla neuronów i choroby Alzheimera
Neurony, szczególnie w dużych organizmach, takich jak żyrafy czy słonie, mogą mieć długość dochodzącą do kilku metrów. W takich przypadkach precyzyjna lokalizacja mRNA jest kluczowa, aby białka były produkowane dokładnie tam, gdzie są potrzebne, np. w synapsach. Zaburzenie alternatywnej poliadenylacji może wpływać na lokalizację i funkcję białek, co dodatkowo pogłębia uszkodzenia w chorobie Alzheimera.
Badania Grozdanova mają na celu zrozumienie, jakie zmiany zachodzą w alternatywnej poliadenylacji mRNA w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera. Kolejnym krokiem będzie identyfikacja białek i cząsteczek odpowiedzialnych za te zmiany oraz próba modyfikacji tych procesów, co mogłoby potencjalnie spowolnić postęp choroby.
„Jeśli uda nam się zidentyfikować mechanizmy powodujące zaburzenia długości 3′ UTR, być może znajdziemy sposób na ich regulację” – mówi Grozdanov. „Czy możemy opracować leki, które przywrócą normalną długość tych transkryptów i poprawią funkcje poznawcze pacjentów? Nawet jeśli nie uda się całkowicie odwrócić patologii mózgu w zaawansowanym stadium choroby Alzheimera, to być może uda się przynajmniej spowolnić jej rozwój.”
Badania nad alternatywną poliadenylacją otwierają nowe możliwości dla zrozumienia i leczenia choroby Alzheimera. Wyniki tych badań mogą nie tylko wyjaśnić niektóre mechanizmy molekularne choroby, ale również przyczynić się do opracowania innowacyjnych terapii, które pomogą milionom osób na całym świecie.
Źródło: Texas Tech University Health Sciences Center
