Rola HRG1 w produkcji hemoglobiny w warunkach stresu

Krótki opis odkrycia ujawnia fundamentalną zmianę w rozumieniu erytropoezy: dojrzewające erytrocyty, pozbawione mitochondriów, mogą nadal pozyskiwać hem jako kluczowy składnik hemoglobiny dzięki mechanizmowi transportu międzykomórkowego. Odkrycie to ma istotne implikacje dla patogenezy i leczenia niedokrwistości oraz chorób genetycznych krwi.

W artykule

• Mechanizmy syntezy hemoglobiny w końcowych etapach erytropoezy
• Rola transportera HRG1 w transporcie hemu
• Znaczenie odkrycia w warunkach stresu fizjologicznego
• Implikacje dla niedokrwistości z niedoboru żelaza
• Potencjalne zastosowania terapeutyczne w β-talasemii
• Kierunki dalszych badań nad metabolizmem hemu

Naukowcy od dawna zastanawiali się, w jaki sposób dojrzewające erytrocyty są w stanie wytworzyć wystarczającą ilość hemoglobiny do transportu tlenu do tkanek, mimo że w końcowych etapach dojrzewania tracą struktury komórkowe niezbędne do jej syntezy. Nowe badania przeprowadzone przez University of Maryland School of Medicine (UMSOM) dostarczyły brakującego elementu tej układanki. W końcowej fazie dojrzewania erytrocyty mogą importować hem – kluczowy składnik hemoglobiny zawierający żelazo – z innych komórek. Odkrycie to podważa dotychczasowe założenia dotyczące metabolizmu hemu i może otworzyć drogę do nowych terapii chorób genetycznych krwi, takich jak β-talasemia.

Badanie opublikowane w czasopiśmie Science po raz pierwszy wykazało, że w określonych warunkach niedojrzałe erytrocyty, czyli erytroblasty, mogą importować hem z otoczenia nawet po utracie własnych mitochondriów – organelli odpowiedzialnych za jego syntezę. Proces ten zachodzi za pośrednictwem białka transportowego znanego jako Heme Responsive Gene 1 (HRG1), wcześniej zidentyfikowanego przez zespół badawczy dr. Iqbala Hamzy.

Jak podkreśla dr Iqbal Hamza, profesor pediatrii w CBOTH UMSOM, HRG1 odgrywa kluczową rolę w produkcji zdrowych, dojrzałych erytrocytów, szczególnie w sytuacjach zwiększonego zapotrzebowania na erytropoezę, takich jak niedotlenienie (np. na dużych wysokościach) czy utrata krwi. W warunkach braku HRG1 powstające erytrocyty są nieoptymalne funkcjonalnie, co ogranicza zdolność organizmu do szybkiego uzupełniania ich liczby w stanach stresowych.

Odkrycie to ma szczególne znaczenie kliniczne w kontekście niedokrwistości z niedoboru żelaza, która pozostaje najczęstszym zaburzeniem odżywczym na świecie. Charakterystyczną cechą tej choroby są erytrocyty o zmniejszonej zawartości hemoglobiny. Regulacja transportu hemu za pośrednictwem HRG1 może stanowić nowy cel terapeutyczny, pozwalający zwiększyć produkcję hemoglobiny i ograniczyć śmiertelność oraz chorobowość związaną z anemią.

Zagadka hemoglobiny

Celem badania było wyjaśnienie, w jaki sposób dojrzewające erytrocyty zaspokajają ogromne zapotrzebowanie na hem w końcowych etapach różnicowania, gdy nie dysponują już mitochondriami. Zespół badawczy postawił hipotezę, że komórki te importują hem poprzez HRG1, aby zapewnić końcowy wzrost poziomu hemoglobiny.

W celu jej weryfikacji zastosowano sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek u myszy, co pozwoliło wykazać ekspresję genu HRG1 w rozwijających się erytrocytach oraz jej wzrost wraz z ich dojrzewaniem. Następnie wykorzystano model zwierzęcy z wyciszonym genem HRG1.

Myszy pozbawione funkcjonalnego HRG1 nie były w stanie zwiększyć produkcji erytrocytów w odpowiedzi na stres i rozwijały niedokrwistość. W przeciwieństwie do nich, osobniki kontrolne skutecznie odbudowywały pulę erytrocytów. Analiza cytometrii przepływowej wykazała, że erytrocyty pozbawione HRG1 nie akumulowały wystarczającej ilości hemoglobiny i obumierały przed osiągnięciem pełnej dojrzałości, co jednoznacznie wskazuje na kluczową rolę HRG1 w zapewnieniu odpowiedniego poziomu hemu.

Implikacje dla leczenia β-talasemii

Badacze przeanalizowali również model myszy z β-talasemią – dziedziczną chorobą krwi charakteryzującą się niedostateczną produkcją hemoglobiny i erytrocytów, prowadzącą do ciężkiej anemii. Choroba ta dotyka około 10 milionów osób na świecie i wiąże się z nadmierną akumulacją wolnego hemu, który nie jest wbudowywany w hemoglobinę.

Zespół badawczy wysunął hipotezę, że zmniejszenie aktywności HRG1 może ograniczyć toksyczne nagromadzenie wolnego hemu. Po delecji jednej kopii genu HRG1 w modelu zwierzęcym zaobserwowano istotną poprawę parametrów erytropoezy oraz redukcję nasilenia niedokrwistości.

Jak podkreśla Mark T. Gladwin, dziekan University of Maryland School of Medicine, odkrycie to identyfikuje wcześniej nieznaną ścieżkę międzykomórkowego transportu hemu, która wspiera produkcję erytrocytów w warunkach stresu. Ma to znaczenie dla szerokiego spektrum chorób krwi, w tym anemii sierpowatokrwinkowej i β-talasemii, gdzie zaburzenia gospodarki hemem prowadzą do stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządów.

Perspektywy dalszych badań

Obecnie zespół dr. Hamzy prowadzi badania mające na celu określenie względnego znaczenia hemu syntetyzowanego w mitochondriach w porównaniu z hemem importowanym przez HRG1 w różnych stanach chorobowych, w tym w niedokrwistości z niedoboru żelaza. Dodatkowo realizowane są projekty mające na celu wizualizację transportu hemu na poziomie pojedynczej komórki.

Długoterminowym celem badań jest identyfikacja nowych celów terapeutycznych umożliwiających precyzyjną regulację ekspresji HRG1, co może znaleźć zastosowanie w leczeniu β-talasemii oraz innych chorób genetycznych krwi, a także w terapii różnych postaci niedokrwistości.

Źródło: Science, A cell-nonautonomous heme acquisition pathway enables erythroid hemoglobinization under stress
DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.aea0552