Fabryki białek w naszych komórkach – tak zwane rybosomy – pełnią kluczową funkcję: w procesie określanym jako translacja łączą aminokwasy zgodnie z informacją zapisaną w matrycowym RNA, tworząc rosnący łańcuch peptydowy, który następnie fałduje się w funkcjonalne białko.
Zanim jednak nowo powstające białko zacznie się fałdować, musi zostać odpowiednio przetworzone i skierowane do właściwego miejsca w komórce. Już w momencie, gdy wyłania się z rybosomu, enzymy mogą usunąć jego początkowy aminokwas, przyłączyć niewielkie grupy chemiczne lub zdecydować, do którego przedziału komórkowego białko zostanie wysłane. Procesy te zachodzą jeszcze w trakcie translacji i są niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania większości białek. Wymagają one jednak precyzyjnej koordynacji.
Czym jest NAC i dlaczego ma znaczenie
Rolę tego koordynatora pełni kompleks białkowy znany jako nascent polypeptide–associated complex (NAC). Bez obecności NAC wczesne modyfikacje nowo syntetyzowanych białek stają się nieefektywne lub obarczone błędami.
Od momentu odkrycia NAC, około 30 lat temu, jego dokładne funkcje pozostawały w dużej mierze niejasne. Najnowsze badania zespołu kierowanego przez biologa Nenada Bana z ETH Zurich pokazują jednak, w jaki sposób NAC reguluje dojrzewanie białek, rekrutując określone enzymy dokładnie w tym miejscu i czasie, w którym są one potrzebne.
NAC znajduje się bezpośrednio przy wyjściu tunelu rybosomalnego, przez który wydostaje się nowo syntetyzowany łańcuch polipeptydowy. Taka lokalizacja czyni go idealnym punktem kontrolnym dla najwcześniejszych etapów obróbki białek.
Strukturalnie NAC składa się z dwóch białek tworzących centralny, kulisty rdzeń oraz czterech wysoce elastycznych „ramion”, co na poziomie molekularnym nadaje mu wygląd przypominający ośmiornicę. Jedno z ramion zakotwicza kompleks w rybosomie, natomiast pozostałe trzy mogą wiązać szeroką gamę enzymów i innych czynników zaangażowanych w produkcję białek, w tym cząsteczki kierujące białka do wbudowania w błony komórkowe.
Wychwytywanie właściwych enzymów we właściwym momencie
Na tym jednak rola NAC się nie kończy. W nowej pracy, opublikowanej na łamach Science Advances, Ban wraz ze współpracownikami z University of Konstanz oraz Caltech opisują dotąd nieznaną funkcję tego kompleksu: mechanizm, dzięki któremu NAC zapewnia prawidłową modyfikację chemiczną histonów H4 i H2A w trakcie ich syntezy.
Histony to niewielkie, bardzo liczne białka, które muszą być produkowane w dużych ilościach, szczególnie gdy komórki przygotowują się do podziału. Osiem histonów tworzy nukleosom – podstawową jednostkę chromatyny, wokół której owinięta jest nić DNA. Modyfikacje chemiczne histonów zachodzące jeszcze podczas ich syntezy są kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania chromosomów, a ich zaburzenia mogą przyczyniać się do rozwoju chorób, w tym nowotworów.
Badacze wykazali, że NAC doprowadza do rybosomu dwa enzymy: pierwszy usuwa początkowy aminokwas z histonu, a drugi – enzym NatD – acetyluje nowo odsłonięty koniec białka. Ponieważ histony powstają niezwykle szybko, oba etapy obróbki muszą zachodzić w ściśle określonej kolejności i niemal natychmiast po sobie.
„W przypadku histonów okno czasowe na modyfikacje jest niezwykle wąskie, ponieważ ich łańcuchy białkowe są bardzo krótkie” – wyjaśnia pierwszy autor pracy, Denis Yudin, doktorant w laboratorium Nenada Bana. „NAC zapewnia, że właściwy enzym znajduje się we właściwym miejscu dokładnie we właściwym czasie”.
Strukturalne podstawy nowych strategii terapeutycznych
Inne badania wskazują, że enzym NatD, odpowiedzialny za acetylację histonów, jest często nadmiernie produkowany w niektórych typach nowotworów, co prowadzi do zaburzeń regulacji genów i sprzyja wzrostowi guza. Kontrola dostępu NatD do rybosomu przez NAC może zatem dostarczyć nowych informacji na temat biologii nowotworów.
Szczegółowe dane strukturalne dotyczące NAC oraz rekrutowanych przez niego enzymów – w tym sposobu wiązania NatD z jednym z elastycznych ramion kompleksu – mogą otworzyć drogę do opracowania nowych strategii terapeutycznych. Mogłyby one obejmować leki blokujące powierzchnię interakcji NatD lub uniemożliwiające jego rekrutację do rybosomów w trakcie translacji. Odkrycia te mogą mieć znaczenie również dla innych chorób wynikających z nieprawidłowej obróbki białek zachodzącej współtranslacyjnie.
Zmiana paradygmatu w rozumieniu biosyntezy białek
„Te wyniki zasadniczo zmieniają nasze spojrzenie na syntezę białek” – podkreśla Nenad Ban. „Pokazują, jak skoordynowane i dynamiczne są procesy zachodzące na rybosomie oraz jak niewielki kompleks zlokalizowany przy wyjściu tunelu rybosomalnego może nadawać tempo produkcji znacznej części białek w naszych komórkach”.
Nowe dane oznaczają również, że przyszłe badania nad formowaniem białek muszą uwzględniać funkcję NAC. Jak zauważa Ban, otwierają one także szersze pole badawcze dotyczące integracji przez NAC procesów współtranslacyjnego kierowania białek, ich modyfikacji enzymatycznych, fałdowania oraz składania w jeden skoordynowany system.
W tym ujęciu NAC nie jest biernym rusztowaniem, lecz aktywnym „molekularnym strażnikiem”. Poprzez selektywne otwieranie lub zamykanie dostępu do rybosomu – w zależności od rodzaju syntetyzowanego białka – działa jak niezwykle precyzyjny sorter, który jednocześnie w pełni respektuje prawa termodynamiki.
Źródło: Science Advances, Mechanism of cotranslational modification of histones H2A and H4 by MetAP1 and NatD
DOI: http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.aeb1017
