Zespół badaczy z Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Freiburgu, we współpracy z międzynarodowym zespołem z Mannheim, Getyngi, Bostonu (USA), Fukuoki (Japonia) oraz z Instytutu Maxa Plancka ds. Immunobiologii i Epigenetyki (MPI-IE) we Freiburgu, odkrył, że komórki układu odpornościowego mózgu wspomagają neurony w usuwaniu produktów metabolizmu. Wykazano, że zaburzenie tej dotąd nieznanej funkcji prowadzi do rzadkiej, ciężkiej dziecięcej demencji – choroby Sandhoffa. W jej przebiegu w mózgu dochodzi do gromadzenia się nieprzetworzonych kwasów tłuszczowych, co ostatecznie prowadzi do śmierci dziecka. Na podstawie tych wyników można opracować terapię, która wyleczy przyczynę choroby. Odkrycie może mieć również znaczenie dla innych chorób neurologicznych. Badanie opublikowano 6 sierpnia w czasopiśmie Nature.
„Nasze wyniki w sposób imponujący pokazują, jak ważna jest współpraca między komórkami odpornościowymi a nerwowymi dla zdrowia mózgu – otwiera to nowe perspektywy terapeutyczne, nie tylko dla choroby Sandhoffa, ale także dla innych chorób neurodegeneracyjnych” – powiedział prof. dr Marco Prinz, kierownik badania, dyrektor Instytutu Neuropatologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Freiburgu oraz członek Centrum Zintegrowanych Badań nad Sygnałami Biologicznymi (CIBSS) Uniwersytetu we Freiburgu. „Dla choroby Sandhoffa to ważny krok w kierunku specyficznego leczenia.”
Czym są lizosomalne choroby spichrzeniowe?
Lizosomalne choroby spichrzeniowe to rzadkie, genetycznie uwarunkowane zaburzenia metabolizmu. Dochodzi w nich do nieprawidłowego funkcjonowania procesów degradacji wewnątrzkomórkowej – szczególnie w lizosomach, określanych jako „pochłaniacze odpadów” komórki. W konsekwencji cząsteczki tłuszczów i cukrów gromadzą się i uszkadzają m.in. mózg. W chorobie Sandhoffa w neuronach odkłada się szczególnie tłuszcz GM2, co prowadzi do ciężkich objawów neurologicznych, postępującej demencji i zgonu już w dzieciństwie.
Neurony potrzebują wsparcia w rozkładzie tłuszczów
Badacze ustalili, że tzw. mikroglej – komórki odpornościowe mózgu – w zdrowym organizmie wydziela enzym β-heksosaminidazę. Enzym ten dociera do sąsiednich neuronów i pomaga w rozkładzie GM2. Gdy enzym jest nieobecny, jak w chorobie Sandhoffa, cząsteczki GM2 gromadzą się w neuronach. Prowadzi to do nietypowej aktywacji mikrogleju: komórki te rozpoznają GM2 poprzez specyficzny receptor i zaczynają wydzielać mediatory prozapalne, wywołując destrukcyjną reakcję immunologiczną w mózgu.
Nowe zrozumienie – nowe możliwości terapii
Zespół badawczy nie tylko rozszyfrował dotąd nieznaną ścieżkę sygnałową, lecz także wykazał, że w modelu myszy chorobę można zatrzymać poprzez celowe zastąpienie mikrogleju zdrowymi komórkami odpornościowymi pochodzącymi z krwi. W efekcie neurony znów rozkładały GM2, reakcja zapalna ustępowała, a zwierzęta przeżywały chorobę, która normalnie byłaby śmiertelna.
„Nasze badanie pokazuje, że mikroglej nie jest jedynie strażnikiem mózgu, ale aktywnie wspiera zdrowie neuronów, pomagając im w pozbywaniu się odpadów metabolicznych” – wyjaśnia dr Maximilian Frosch, pierwszy autor pracy, lekarz z Instytutu Neuropatologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Freiburgu. „Ten mechanizm może również mieć znaczenie w chorobie Alzheimera, stwardnieniu rozsianym i innych chorobach neurologicznych.”
Perspektywy na przyszłość
Podobne zmiany molekularne jak w modelu zwierzęcym wykryto również w tkankach zmarłych pacjentów z chorobą Sandhoffa – co stanowi silny argument za możliwością przeniesienia odkrycia na grunt medycyny ludzkiej.
„W dłuższej perspektywie genetycznie modyfikowane komórki odpornościowe lub specyficzne substancje wpływające na nowo odkrytą ścieżkę sygnałową mogą stać się podstawą leczenia wielu chorób neurologicznych” – podsumowuje prof. Prinz.
Źródło: Nature, Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09477-y
