Rozpoczęto rekrutację do badania klinicznego leku w chorobach prionowych

Rozpoczęto badanie kliniczne fazy 1 nowego kandydata na lek opartego na technologii siRNA, którego celem jest redukcja poziomu białka prionowego (PrP) w mózgu. Terapia ta może potencjalnie spowolnić przebieg śmiertelnych chorób neurodegeneracyjnych, dla których obecnie nie istnieją skuteczne metody leczenia.

W artykule

• Patofizjologia chorób prionowych i rola białka PrP
• Mechanizm działania terapii siRNA ukierunkowanej na PrP
• Projekt i założenia badania klinicznego PRiSM
• Dane przedkliniczne i wyniki badań na modelach zwierzęcych
• Znaczenie transparentności i współpracy w badaniach nad lekami
• Perspektywy rozwoju terapii i przyszłe kierunki badań

Choroby prionowe stanowią grupę rzadkich, lecz niezwykle agresywnych chorób neurodegeneracyjnych, których etiologia związana jest z patologicznym fałdowaniem białka prionowego (PrP). Akumulacja nieprawidłowo sfałdowanego białka prowadzi do postępującego uszkodzenia tkanki mózgowej, a przebieg kliniczny choroby kończy się zgonem w ciągu miesięcy lub kilku lat od pojawienia się objawów. Obecnie brak jest skutecznych terapii przyczynowych.

Nowy kandydat na lek, opracowany przez naukowców z Broad Institute oraz University of Massachusetts Chan Medical School, wykorzystuje mechanizm interferencji RNA. Jest to małe interferujące RNA (siRNA), które wiąże się z cząsteczkami mRNA kodującymi białko prionowe i prowadzi do ich degradacji, ograniczając syntezę patologicznego białka w mózgu.

Badanie kliniczne fazy 1, nazwane PrP-targeting siRNA Safety & Mechanism Study (PRiSM), ma na celu ocenę bezpieczeństwa oraz tolerancji terapii u ludzi. Do badania kwalifikowani są pacjenci z objawową postacią choroby prionowej.

Jak podkreśla Eric Minikel, główny badacz oraz współkierownik programu Prion Therapeutic Science w Broad Institute, rozpoczęcie badań klinicznych stanowi istotny krok, ale jednocześnie dopiero początek procesu oceny skuteczności i bezpieczeństwa terapii u ludzi. Naukowcy planują szerokie udostępnianie danych, co ma przyczynić się do przyspieszenia rozwoju terapii w tej dziedzinie.

Kandydat na lek wykorzystuje tzw. dwuwartościowe siRNA (divalent siRNA), czyli dwie identyczne cząsteczki siRNA połączone ze sobą, co zwiększa ich dystrybucję w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Technologia ta została opracowana przez zespół kierowany przez Anastasię Khvorovą w UMass Chan Medical School. Współpraca badawcza pomiędzy Khvorovą, Minikelem oraz Sonią Vallabh trwa od 2019 roku i koncentruje się na opracowaniu terapii celowanej przeciwko mRNA białka prionowego.

Warto podkreślić osobisty kontekst badań – Sonia Vallabh oraz Eric Minikel, będący małżeństwem, zaangażowali się w rozwój terapii po tym, jak w 2011 roku zdiagnozowano u Vallabh mutację genetyczną prowadzącą do choroby prionowej.

W marcu 2025 roku U.S. Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła wniosek Investigational New Drug (IND), umożliwiający rozpoczęcie badania klinicznego. Co istotne, dokumentacja ta została udostępniona publicznie – wbrew standardowej praktyce przemysłu farmaceutycznego – co stanowi przykład rosnącego znaczenia transparentności w badaniach klinicznych.

Decyzja FDA została oparta na obiecujących wynikach badań przedklinicznych. W modelu myszy zastosowanie pojedynczej dawki dwuwartościowego siRNA po wystąpieniu objawów choroby doprowadziło do redukcji poziomu białka prionowego o 49% oraz wydłużenia czasu przeżycia o 64%.

Badanie PRiSM realizowane jest przy wsparciu programu NeuroNEXT (Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials), działającego w ramach National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), będącego częścią National Institutes of Health (NIH). Program zapewnia zarówno finansowanie, jak i infrastrukturę badawczą, w tym ośrodki kliniczne, centrum koordynacji badań w Mass General Hospital oraz centrum analiz danych na University of Iowa.

Pierwsza faza badania obejmie 15 pacjentów objawowych, którzy otrzymają pojedynczą dawkę siRNA podaną drogą punkcji lędźwiowej. W trakcie trwania badania kolejne grupy pacjentów będą otrzymywać wyższe dawki leku. Dodatkowo przewidziano grupę obserwacyjną obejmującą 15 uczestników, którzy nie będą poddani interwencji terapeutycznej.

W przyszłości planowane jest rozszerzenie badania o pacjentów w fazie przedobjawowej, co może mieć kluczowe znaczenie dla oceny skuteczności terapii w kontekście prewencji lub opóźniania wystąpienia objawów.

Jak zaznacza Sonia Vallabh, klasyczny model rozwoju leków nie sprzyja efektywnemu uczeniu się na każdym etapie badań, dlatego zespół stawia na maksymalizację wartości poznawczej każdego kroku. Nawet w przypadku niepowodzenia konkretnej cząsteczki, zdobyte doświadczenia mają przyczynić się do dalszego postępu w dziedzinie terapii chorób prionowych.

Jest to już drugie badanie kliniczne, którego inicjację wsparł zespół Vallabh i Minikela. Pierwsze, prowadzone przez Ionis Pharmaceuticals, rozpoczęło się w 2023 roku i dotyczyło kandydata na lek ION717. Równolegle trwają prace nad innymi strategiami terapeutycznymi, w tym podejściami epigenetycznymi oraz technikami edycji genów.

Źródło: Broad Institute of MIT and Harvard, Clinical trial of a prion disease drug candidate begins enrolling participants