Rzadki zespół Leigha: sztuczna inteligencja pomaga w poszukiwaniu nowych terapii
Zespół Leigha należy do rzadkich, ciężkich chorób mitochondrialnych, dla których nadal nie ma zatwierdzonego leczenia przyczynowego. Naukowcy z Düsseldorf, Luxembourg Centre for Systems Biomedicine i innych ośrodków wykorzystali organoidy mózgowe oraz algorytm deep learning, aby lepiej odwzorować chorobę i wskazać dwa potencjalne leki do dalszych badań.
Potrzeby medyczne w zakresie leczenia rzadkich chorób, takich jak zespół Leigha, pozostają bardzo duże. Badania nad tymi schorzeniami są jednak szczególnie trudne ze względu na niewielką liczbę pacjentów. We współpracy z zespołem University of Luxembourg naukowcom z Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf oraz Universitätsklinikum Düsseldorf udało się, z wykorzystaniem sztucznej inteligencji, stworzyć model pozwalający lepiej zrozumieć zespół Leigha. W ramach tych prac zidentyfikowano również nowych kandydatów na leki, które mogłyby znaleźć zastosowanie w terapii tej choroby. Wyniki badań zespołów z Düsseldorf i Luxembourg opublikowano w renomowanym czasopiśmie naukowym Nature Communications.
Zespół Leigha, występujący z częstością około jednego przypadku na 36 000 żywych urodzeń, zaliczany jest do tak zwanych chorób rzadkich. Zgodnie z europejską klasyfikacją są to choroby, które dotyczą mniej niż 5 na 10 000 osób. Postępujące schorzenie mózgu należy do grupy mitochondriopatii, czyli chorób związanych z zaburzeniami metabolizmu energetycznego. Zwykle ujawnia się już w dzieciństwie i prowadzi do uszkodzeń oraz ognisk martwicy w mózgu.
Konsekwencją choroby mogą być ciężkie objawy neurologiczne i ogólnoustrojowe, w tym zaburzenia rozwoju intelektualnego, napady padaczkowe, osłabienie mięśni oraz niewydolność napędu oddechowego. Oczekiwana długość życia pacjentów jest znacząco ograniczona, a większość chorych umiera w ciągu kilku lat od rozpoznania. Obecnie nie istnieje zatwierdzona terapia tej choroby.
Jednym z głównych wyzwań w badaniach nad zespołem Leigha oraz w identyfikacji możliwych strategii terapeutycznych jest bardzo mała liczba przypadków. Dodatkowym ograniczeniem jest niewielka dostępność modeli komórkowych i zwierzęcych, które wiarygodnie odzwierciedlałyby przebieg choroby u człowieka.
We współpracy z prof. dr. Antonio Del Solem z Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, University of Luxembourg oraz CIC bioGUNE w Bizkaia w Hiszpanii, zespół kierowany przez prof. dr. Alessandro Prigionego z Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie postawił sobie za cel opracowanie modeli umożliwiających dokładniejsze badanie zespołu Leigha.
W tym celu naukowcy z Düsseldorf najpierw uzyskali z komórek pobranych od pacjentów tak zwane pluripotencjalne komórki macierzyste. Są to komórki, które mają biologiczną zdolność różnicowania się w organizmie w niemal wszystkie typy komórek. W warunkach laboratoryjnych badacze wykorzystali je następnie do wytworzenia organoidów mózgowych.
Organoidy te można traktować jako trójwymiarowe modele mózgu. Naśladują one ludzką strukturę mózgową i pod względem organizacji tkankowej przypominają narząd człowieka. Prof. Prigione i jego zespół zdołali w tych organoidach mózgowych odtworzyć wariant genetyczny, który u ludzi wywołuje zespół Leigha. Dzięki temu możliwe stało się laboratoryjne modelowanie choroby oraz badanie wpływu różnych substancji czynnych.
Na podstawie organoidów mózgowych naukowcy przeprowadzili screening leków, aby zidentyfikować potencjalne substancje terapeutyczne przydatne w leczeniu zespołu Leigha. W tego typu badaniu analizuje się działanie różnych znanych już związków, w tym częściowo leków zatwierdzonych w innych wskazaniach, na model choroby. Strategia rozszerzania zastosowania istniejących leków na inne choroby określana jest jako repozycjonowanie leków albo repurposing.
Aby zoptymalizować ten proces, badacze postanowili wykorzystać sztuczną inteligencję. Zespół luksemburski kierowany przez prof. Del Sola opracował algorytm oparty na deep learning, który wsparł identyfikację kandydatów na leki.
Dzięki zastosowaniu tego algorytmu naukowcom udało się wskazać dwie substancje, które mogą być rozważane jako potencjalni kandydaci terapeutyczni w zespole Leigha. Są to talarozol i sertakonazol. Talarozol został pierwotnie opracowany z myślą o leczeniu trądziku. Sertakonazol jest już zatwierdzony do miejscowego leczenia grzybic skóry, między innymi grzybicy stóp.
Grupa badawcza prof. Prigionego wykazała w organoidach mózgowych, że zastosowanie obu substancji pozwalało podtrzymać rozwój komórek mózgowych, poprawiało wzrost oraz zmniejszało uwalnianie mleczanu. Wyniki te sugerują, że leki mogłyby potencjalnie korzystnie wpływać także na przebieg choroby oraz dalszy rozwój pacjentek i pacjentów.
„Opracowanie organoidów mózgowych jest dużym sukcesem w badaniach nad chorobami rzadkimi” – podkreśla prof. Prigione. „To, że mogliśmy je wykorzystać do identyfikacji dwóch potencjalnych kandydatów na leki, jest bardzo obiecujące. Skuteczność talarozolu i sertakonazolu u pacjentów muszą potwierdzić kolejne badania, ale jesteśmy optymistami”.
Prof. Del Sol dodaje: „Screeningi leków ukierunkowane na repurposing są ważnym podejściem w poszukiwaniu terapii chorób rzadkich. Udało nam się wykazać, że zastosowanie sztucznej inteligencji może w przyszłości zoptymalizować ten proces. Nie tylko w zespole Leigha, lecz także w badaniach nad innymi chorobami będziemy mogli rozwijać prace w oparciu o opracowany przez nas algorytm”.
Oprócz Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Universitätsklinikum Düsseldorf i University of Luxembourg w badaniu uczestniczyły między innymi: University of Pittsburgh, Fraunhofer Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP Hamburg, Biogipuzkoa Health Institute San Sebastian, Max Delbrück Center für Molekulare Medizin Berlin, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Polska Akademia Nauk w Warszawie oraz Universidad Autònoma de Barcelona.
Źródło: Nature Communications, Accelerating Leigh syndrome drug discovery through deep learning screening in brain organoids
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-71391-2
