Naukowcy z Memorial Sloan Kettering Cancer Center oraz Weill Cornell Medicine opisali rzadką populację macierzystych limfocytów T, które odpowiadają za długotrwałe odnawianie odpowiedzi immunologicznej w chorobach przewlekłych. Badanie opublikowane w Cell wskazuje, że białko LEF1 może decydować o utrzymaniu tej puli komórek, a jego modulacja może mieć znaczenie zarówno w infekcjach przewlekłych i nowotworach, jak i w chorobach autoimmunologicznych.
W artykule:
- Rola macierzystych limfocytów T w przewlekłej odpowiedzi immunologicznej
- Znaczenie białka LEF1 dla samoodnowy i przetrwania limfocytów T
- Wnioski z modeli przewlekłej infekcji wirusowej i cukrzycy typu 1
- Podobieństwa biologiczne między różnymi chorobami przewlekłymi
- Znaczenie nisz tkankowych, integryn i sygnalizacji Notch
- Możliwe kierunki przyszłych terapii przeciwnowotworowych i immunomodulacyjnych
Limfocyty T należą do najbardziej wyspecjalizowanych komórek układu odpornościowego. Ich zadaniem jest rozpoznawanie i eliminowanie komórek zakażonych, nowotworowych lub w inny sposób zmienionych chorobowo. W przypadku krótkotrwałej infekcji taka odpowiedź może być intensywna, ale ograniczona w czasie. W chorobach przewlekłych – takich jak przewlekłe zakażenia wirusowe, choroby autoimmunologiczne czy nowotwory – organizm potrzebuje jednak stałego źródła nowych limfocytów efektorowych, zdolnych do podtrzymywania odpowiedzi immunologicznej przez długi czas.
Dotychczas nie było jasne, gdzie i w jaki sposób powstaje ta długotrwała pula „żołnierzy” układu odpornościowego. Zespół naukowców z Memorial Sloan Kettering Cancer Center oraz Weill Cornell Medicine postanowił dokładniej zbadać ten mechanizm. Badacze wykazali, że za stałe odnawianie limfocytów T w chorobach przewlekłych odpowiada niewielka, rzadka populacja komórek określanych jako macierzyste limfocyty T. Co istotne, komórki te wykazują ekspresję białka LEF1.
Wyniki badań laboratoryjnych, opublikowane 1 lipca w czasopiśmie Cell, wskazują, że ukierunkowanie na populację limfocytów T dodatnich pod względem LEF1 może mieć zasadnicze znaczenie terapeutyczne. W modelu przewlekłej infekcji zwiększenie liczby komórek LEF1-dodatnich pozwalało przezwyciężyć zjawisko „wyczerpania” limfocytów T. Z kolei usunięcie tej populacji komórek pomagało ograniczyć nadmierną aktywność immunologiczną w modelu cukrzycy typu 1, czyli choroby autoimmunologicznej.
Zdaniem prof. Andrei Schietinger, immunolożki nowotworów z Sloan Kettering Institute i starszej autorki pracy, wyniki te mogą mieć znaczenie również dla przyszłych strategii leczenia onkologicznego.
– Chociaż nowotwory nie były bezpośrednim przedmiotem tego badania, rak jest chorobą przewlekłą, w której limfocyty T z czasem tracą zdolność do zwalczania komórek nowotworowych. To właśnie ten kierunek zamierzamy badać dalej – podkreśla prof. Schietinger.
Badanie prowadzili wspólnie pierwsi autorzy pracy: Svetlana Miakicheva i dr Katrina Hawley, obie związane z Schietinger Lab w MSK, oraz Paul Zumbo, starszy pracownik naukowy w laboratorium dr. Dorona Betela z Weill Cornell Medicine, współautora korespondencyjnego publikacji.
LEF1 nie jest tylko markerem, ale czynnikiem koniecznym dla macierzystości limfocytów T
Aby sprawdzić, czy LEF1 jest wyłącznie markerem komórek macierzystych, czy też aktywnie uczestniczy w utrzymaniu ich właściwości, naukowcy wykorzystali edycję genów metodą CRISPR. W modelach mysich usunęli gen LEF1 z rzadkiej populacji macierzystych limfocytów T.
Efekty były jednoznaczne. Bez LEF1 macierzyste limfocyty T traciły zdolność do długotrwałego przetrwania i samoodnowy. Oznacza to, że białko to nie tylko identyfikuje tę populację komórek, lecz pełni funkcję regulatorową konieczną dla jej utrzymania.
W modelu autoimmunologicznej cukrzycy myszy, których limfocyty T nie posiadały LEF1, były w znacznym stopniu chronione przed rozwojem choroby. Działo się tak dlatego, że chorobotwórcze limfocyty T nie były w stanie podtrzymywać własnej populacji i skutecznie niszczyć komórek trzustki produkujących insulinę.
Równie ważne okazało się doświadczenie odwrotne. Gdy badacze zwiększali poziom LEF1, powstawało więcej macierzystych limfocytów T, a mniej komórek przechodziło do końcowego, funkcjonalnie „wypalonego” stadium w modelu infekcji wirusowej.
– Nasze badanie pokazuje, że LEF1 ma kluczowe znaczenie dla macierzystości i trwałości limfocytów T. Jeśli zwiększymy jego aktywność, otrzymamy więcej komórek macierzystych. Jeśli go usuniemy, pula komórek macierzystych zanika. To, który z tych efektów jest pożądany, zależy od kontekstu choroby – wyjaśnia prof. Schietinger.
Różne choroby, podobny mechanizm biologiczny
Jedno z najbardziej zaskakujących odkryć pojawiło się wtedy, gdy badacze porównali macierzyste limfocyty T pochodzące z dwóch bardzo różnych modeli chorobowych: autoimmunologicznej cukrzycy oraz przewlekłej infekcji wirusem limfocytarnego zapalenia splotu naczyniówkowego i opon mózgowych, czyli LCMV. Jest to dobrze ugruntowany model wykorzystywany do badania przewlekłych zakażeń wirusowych u myszy.
Na poziomie kliniczno-immunologicznym oba modele wydają się skrajnie odmienne. W autoimmunologicznej cukrzycy limfocyty T są silnie aktywne i agresywne – niszczą zdrowe komórki beta trzustki produkujące insulinę. W przewlekłej infekcji wirusowej limfocyty T ulegają natomiast stopniowemu wyczerpaniu funkcjonalnemu, tracą skuteczność i pozwalają wirusowi utrzymywać się w organizmie.
Mimo tych różnic, gdy naukowcy zmapowali profile molekularne obu populacji komórkowych przy użyciu komputerowej techniki wizualizacji danych, macierzyste limfocyty T z obu modeli utworzyły wspólną grupę. Były zasadniczo nie do odróżnienia na poziomie analizowanych cech molekularnych.
Wynik ten sugeruje, że macierzystość zależna od LEF1 nie jest specyficzną osobliwością jednej choroby, lecz wspólną właściwością mechanizmów, dzięki którym układ odpornościowy podtrzymuje swoją aktywność w warunkach przewlekłego stresu biologicznego. Zespół zidentyfikował 117 genów, które w obu chorobach wykazywały taki sam wzorzec aktywacji lub wyciszenia.
– Wskazuje to na wspólny mechanizm leżący u podstaw stanu macierzystych limfocytów T, napędzany przez LEF1 i obecny w dwóch bardzo różnych chorobach – mówi dr Doron Betel, którego laboratorium przeprowadziło zaawansowane analizy obliczeniowe. – LEF1 uruchamia podstawowy mechanizm, dzięki któremu układ odpornościowy utrzymuje macierzyste limfocyty T podczas przewlekłej infekcji, ale ten sam mechanizm może także napędzać choroby autoimmunologiczne. Nie jest to więc zjawisko ograniczone do jednej konkretnej jednostki chorobowej. Otwiera to możliwość opracowania nowych strategii terapeutycznych dla szerokiego zakresu chorób zależnych od układu odpornościowego.
Macierzyste limfocyty T korzystają z programów znanych z innych komórek macierzystych
Autorzy byli zaskoczeni, gdy odkryli, że wiele genów i szlaków wykorzystywanych przez macierzyste limfocyty T przypomina mechanizmy obecne w embrionalnych i dorosłych komórkach macierzystych. Takie komórki występują w wielu tkankach organizmu, między innymi w skórze, jelicie, mięśniach i szpiku kostnym.
Oznacza to, że limfocyty T, mimo swojej wyspecjalizowanej funkcji immunologicznej, mogą korzystać z szerzej zachowanych programów biologicznych odpowiedzialnych za samoodnowę, przetrwanie i kontrolę różnicowania. Z perspektywy immunologii przewlekłych chorób jest to szczególnie istotne, ponieważ sugeruje istnienie wspólnej logiki regulacyjnej między klasycznymi komórkami macierzystymi tkanek a komórkami układu odpornościowego zdolnymi do długotrwałego podtrzymywania odpowiedzi.
Lokalizacja komórek ma znaczenie
Podobnie jak komórki macierzyste jelita lub szpiku kostnego, które zależą od wyspecjalizowanych mikrośrodowisk określanych jako nisze, również macierzyste limfocyty T wymagają odpowiedniego otoczenia. W badaniu wykazano, że lokalizacja tych komórek ma zasadnicze znaczenie dla utrzymania ich właściwości.
Każda populacja limfocytów T wykazywała ekspresję odmiennych molekularnych „etykiet adresowych”, które kierowały komórki do określonych miejsc w węzłach chłonnych i tkankach. We współpracy z laboratorium dr. Ivana Maillarda, lekarza i naukowca z MSK, autorzy zaburzyli te sygnały lokalizacyjne. Zrobili to albo przez blokowanie białek zwanych integrynami, albo przez ingerencję w szlak sygnałowy Notch.
Efekt był wyraźny: po zakłóceniu tych sygnałów pula macierzystych limfocytów T ulegała załamaniu. Wyniki te wskazują, że sama wewnętrzna konfiguracja komórki nie wystarcza do utrzymania jej macierzystości. Równie ważne jest miejsce, w którym komórka się znajduje, oraz zestaw sygnałów odbieranych z otaczającego mikrośrodowiska.
– Macierzystość nie zależy wyłącznie od tego, co znajduje się wewnątrz komórki. Zależy także od tego, gdzie komórka żyje i jakie sygnały otrzymuje ze swojego środowiska – podkreśla prof. Schietinger.
Od badań podstawowych do potencjalnych terapii
Dla prof. Schietinger i jej współpracowników wyniki badania są również argumentem za znaczeniem badań podstawowych, których celem jest zrozumienie fundamentalnych mechanizmów biologii człowieka. Poznanie sposobu, w jaki limfocyty T odnawiają własną populację, może w przyszłości doprowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych.
– Zidentyfikowaliśmy mechanizm, który uważamy za fundamentalny i szeroko wykorzystywany przez układ odpornościowy do podtrzymywania własnej aktywności w chorobach przewlekłych. Takie odkrycie może otworzyć zupełnie nowe kierunki leczenia – mówi prof. Schietinger.
W chorobach autoimmunologicznych zakłócenie funkcjonowania macierzystych limfocytów T mogłoby potencjalnie ograniczyć ich zdolność do atakowania własnych tkanek pacjenta. W przewlekłych infekcjach wirusowych lub nowotworach możliwe byłoby natomiast działanie odwrotne: wzmocnienie puli macierzystych limfocytów T, aby pomóc układowi odpornościowemu utrzymać trwałą i skuteczną odpowiedź przeciwwirusową lub przeciwnowotworową.
– Ta praca pokazuje siłę współpracy multidyscyplinarnej, w której dobrze zaprojektowane modele chorób, nowoczesne eksperymenty i zaawansowana analiza obliczeniowa łączą się w celu odpowiedzi na ważne pytania naukowe – zaznacza dr Betel.
Znaczenie dla badań nad rakiem
Badanie wpisuje się również w szerszy program badawczy prowadzony w MSK – Marie-Josée and Henry R. Kravis Cancer Ecosystems Project, wspierany przez darowiznę filantropijną. Celem projektu jest zrozumienie nowotworu nie tylko jako choroby zmutowanych genów, lecz także jako procesu, w którym komórki nowotworowe komunikują się z komórkami odpornościowymi i tkankami otoczenia, wspierając wzrost guza.
Z tej perspektywy zrozumienie, jak limfocyty T podtrzymują własne populacje i jak kształtuje je mikrośrodowisko, może mieć bezpośrednie znaczenie dla immunoonkologii. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, w których odpowiedź przeciwnowotworowa z czasem słabnie, a limfocyty T ulegają wyczerpaniu funkcjonalnemu.
– Zrozumienie, w jaki sposób limfocyty T utrzymują swoją populację i jak ich środowisko wpływa na ich właściwości, ma fundamentalne znaczenie dla zrozumienia nowotworów. Projektowanie nisz i lokalizacji, w których mogą powstawać i utrzymywać się macierzyste limfocyty T zwalczające raka, znajduje się obecnie w centrum naszych badań – mówi prof. Schietinger.
Źródło: Cell, LEF1 and niche factors determine T cell stemness across chronic diseases.
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.022
