Sildenafil może pomóc pacjentom z zespołem Leigha – wyniki badania w Cell

Sildenafil – substancja czynna znana również z preparatu Viagra – może poprawiać objawy u pacjentów z zespołem Leigha. Takie wyniki przedstawili badacze z Charité – Universitätsmedizin Berlin we współpracy z zespołami z Heinrich Heine University Düsseldorf (HHU), University Hospital Düsseldorf (UKD) oraz Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology ITMP w Hamburgu. Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie Cell.

Zespół Leigha to rzadka, dotychczas nieuleczalna choroba metaboliczna występująca u dzieci, prowadząca do ciężkich objawów neurologicznych i mięśniowych. W pilotażowym badaniu obejmującym sześciu pacjentów wykazano, że sildenafil może korzystnie wpływać na przebieg choroby.

Zespół Leigha – ciężkie zaburzenie metabolizmu energetycznego

Zespół Leigha jest wrodzoną chorobą mózgu i mięśni wynikającą z zaburzeń metabolizmu energetycznego komórek. Objawy pojawiają się zazwyczaj w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie. Choroba ma charakter postępujący i prowadzi do poważnych zaburzeń neurologicznych.

Do najczęstszych objawów należą:

• napady padaczkowe
• osłabienie mięśni
• postępujące porażenia
• zaburzenia rozwoju poznawczego

Pacjenci z zespołem Leigha mają znacznie skróconą oczekiwaną długość życia, a obecnie nie istnieje zatwierdzona farmakoterapia przyczynowa tej choroby.

Zaskakujące odkrycie: lek stosowany w zaburzeniach erekcji

Zespół badawczy zidentyfikował jednak potencjalny lek, który w badaniu pilotażowym wykazał obiecujące działanie – sildenafil, inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5).

Substancja ta jest najbardziej znana jako lek stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji u dorosłych. Ze względu na swoje właściwości rozszerzające naczynia krwionośne znajduje jednak również zastosowanie w leczeniu nadciśnienia płucnego u niemowląt.

W badaniu sześciu pacjentów z zespołem Leigha w wieku od 9 miesięcy do 38 lat otrzymywało sildenafil w sposób ciągły. Już po kilku miesiącach zaobserwowano wyraźną poprawę – szczególnie w zakresie siły mięśniowej. W niektórych przypadkach ustępowały także objawy neurologiczne.

Pacjenci szybciej wracali również do stabilnego stanu po tzw. kryzysach metabolicznych, czyli nagłych przeciążeniach metabolizmu energetycznego, które mogą gwałtownie pogarszać przebieg choroby.

„Na przykład u jednego z dzieci leczonych sildenafilem dystans chodzenia zwiększył się dziesięciokrotnie – z 500 do 5000 metrów” – wyjaśnia prof. Markus Schuelke z Department of Pediatric Neurology w Charité, jeden z głównych autorów badania.

U innego dziecka terapia całkowicie zahamowała kryzysy metaboliczne, które wcześniej pojawiały się niemal co miesiąc, natomiast u kolejnego pacjenta ustąpiły napady padaczkowe.

Badacz podkreśla, że tak znaczące efekty mogą wyraźnie poprawić jakość życia pacjentów z zespołem Leigha. Konieczne jest jednak potwierdzenie tych obserwacji w większych badaniach klinicznych.

Dlaczego badania nad chorobami rzadkimi są trudne

Osiągnięcie takich wyników nie jest łatwe, ponieważ zespół Leigha występuje niezwykle rzadko – dotyczy około jednego na 36 000 dzieci.

Niewielka liczba pacjentów znacząco utrudnia prowadzenie badań naukowych oraz opracowywanie nowych terapii. W praktyce oznacza to konieczność ścisłej międzynarodowej współpracy wielu ośrodków klinicznych.

Dodatkowym problemem jest ograniczona możliwość badania patogenezy choroby – pobranie tkanki mózgowej czy nerwowej od pacjentów w celu analiz laboratoryjnych nie jest możliwe.

Zaawansowane modele komórkowe pomogły znaleźć potencjalny lek

Aby zidentyfikować sildenafil jako potencjalną terapię, naukowcy zastosowali zaawansowane metody laboratoryjne.

Najpierw pobrano od pacjentów komórki skóry, które następnie przekształcono w indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC). Komórki te mogą różnicować się w wiele różnych typów komórek organizmu.

Z komórek macierzystych wyhodowano neurony, których metabolizm wykazywał takie same zaburzenia jak u pacjentów. Następnie naukowcy przeprowadzili szeroko zakrojony screening ponad 5500 substancji czynnych, które były już zatwierdzone do leczenia innych chorób lub posiadały rozbudowane dane dotyczące bezpieczeństwa.

Pozytywne wyniki na poziomie komórek, modeli zwierzęcych i pacjentów

„Jest to największy jak dotąd screening leków w kierunku leczenia zespołu Leigha” – podkreśla dr Ole Pless z ITMP, jeden z głównych autorów pracy.

Analiza wykazała, że sildenafil poprawiał funkcjonowanie elektryczne neuronów w modelu komórkowym choroby.

Dalsze eksperymenty potwierdziły te wyniki. W trójwymiarowych miniaturowych modelach mózgu – tzw. organoidach – lek zwiększał wzrost neuronów.

W modelach zwierzęcych sildenafil poprawiał metabolizm energetyczny komórek oraz wydłużał przeżycie.

Na podstawie tych wyników badacze zdecydowali się zastosować lek w ramach indywidualnej terapii eksperymentalnej u sześciu pacjentów z zespołem Leigha. Pierwszy pacjent był leczony w Charité, a następnie terapię rozszerzono na ośrodki w Düsseldorfie, Monachium oraz Bolonii.

Wszystkie osoby biorące udział w badaniu dobrze tolerowały leczenie.

Planowane szeroko zakrojone badanie kliniczne

Na podstawie opublikowanych wyników European Medicines Agency (EMA) przyznała sildenafilowi status orphan drug, czyli leku przeznaczonego do terapii chorób rzadkich.

Status ten umożliwia uproszczoną procedurę rejestracyjną i ma na celu wspieranie rozwoju terapii dla pacjentów z rzadkimi schorzeniami.

Kolejnym etapem badań będzie europejskie randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo. Jego celem będzie potwierdzenie skuteczności terapii oraz przygotowanie podstaw do ewentualnej rejestracji sildenafilu w leczeniu zespołu Leigha. Badanie zostanie przeprowadzone w ramach projektu SIMPATHIC EU.

Źródło: Cell, Active ingredient of Viagra helps treat rare genetic disease
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.008