Naukowcy z Wake Forest University School of Medicine opisali mechanizm, który może ułatwiać komórkom potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC; ang. triple-negative breast cancer) tworzenie przerzutów w mózgu. W badaniu translacyjnym i przedklinicznym białko SIRPα wiązało się zarówno ze zmianami dynamiki mitochondriów zwiększającymi potencjał przerzutowy komórek nowotworowych, jak i z modyfikacją mikrośrodowiska mózgu prowadzącą do osłabienia odpowiedzi mikrogleju. Autorzy podkreślają jednak, że są to wyniki przedkliniczne i nie stanowią jeszcze podstawy do stosowania terapii ukierunkowanej na SIRPα u chorych.
W artykule:
- SIRPα jako wewnątrzkomórkowy regulator biologii TNBC
- Jak zaprojektowano badanie?
- SIRPα, mitochondria i oś SHP2/ERK/DRP1
- Fibronectyna i osłabienie przeciwnowotworowej aktywności mikrogleju
- Co wykazały modele przerzutów do mózgu?
- Znaczenie wyników i ograniczenia interpretacji
SIRPα jako wewnątrzkomórkowy regulator biologii TNBC
Potrójnie ujemny rak piersi jest biologicznie niejednorodną grupą nowotworów, w których komórki nie wykazują ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych ani nadekspresji HER2 będących podstawą części terapii ukierunkowanych stosowanych w innych podtypach raka piersi. Jednym z istotnych problemów klinicznych w TNBC pozostaje zdolność choroby do tworzenia przerzutów odległych, w tym przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego.
Zespół kierowany przez badaczy z Wake Forest University School of Medicine skoncentrował się na białku signal regulatory protein alpha (SIRPα), znanym przede wszystkim z udziału w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Dotychczas zainteresowanie osią CD47-SIRPα koncentrowało się głównie na jej znaczeniu dla komórek układu odpornościowego. Nowa praca wskazuje jednak, że SIRPα może mieć również funkcję autonomiczną dla komórki nowotworowej – niezależną od jego klasycznej roli w komórkach mieloidalnych.
W analizach danych pojedynczych komórek pochodzących z ludzkiego raka piersi autorzy obserwowali zwiększony poziom SIRPα w złośliwych komórkach nabłonkowych TNBC. Podwyższoną ekspresję stwierdzono również w zmianach przerzutowych raka piersi do mózgu. W materiale prasowym autorzy informują ponadto, że większa ekspresja SIRPα była związana z gorszymi wynikami klinicznymi u pacjentek z TNBC. Jest to jednak zależność obserwacyjna i sama w sobie nie oznacza związku przyczynowego.
Istotne było również stwierdzenie większej ekspresji SIRPα w komórkach TNBC o tropizmie do mózgu w porównaniu z odpowiadającymi im komórkami rodzicielskimi. Skłoniło to badaczy do sprawdzenia, czy SIRPα jest wyłącznie markerem bardziej agresywnego fenotypu, czy też aktywnie uczestniczy w procesach umożliwiających rozsiew nowotworu.
Jak zaprojektowano badanie?
Praca Yu-Ting Tsai i współautorów miała charakter wielopoziomowego badania translacyjnego. Autorzy łączyli analizę materiału pochodzenia ludzkiego z eksperymentami komórkowymi oraz modelami zwierzęcymi. Takie podejście umożliwiło ocenę ekspresji SIRPα, poszukiwanie mechanizmu molekularnego i eksperymentalne sprawdzenie wpływu modyfikacji tego szlaku na rozwój przerzutów.
Do oceny ekspresji SIRPα w różnych populacjach i podtypach komórek wykorzystano profile sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek (scRNA-seq) z ludzkich raków piersi. Analizowano także próbki nowotworowe, w tym materiał z przerzutów raka piersi do mózgu.
W części doświadczalnej zastosowano linie TNBC o tropizmie do mózgu. Badacze stworzyli komórki ze stabilną nadekspresją SIRPα oraz komórki z wyłączeniem tego białka, aby określić wpływ jego aktywności na procesy zachodzące wewnątrz komórki nowotworowej.
Wykorzystano również modele mysie. W modelu ortotopowym komórki TNBC podawano do gruczołu sutkowego, natomiast w modelach przerzutów do mózgu stosowano podanie dosercowe komórek nowotworowych. Pozwalało to badać zarówno rozwój nowotworu w lokalizacji pierwotnej, jak i zdolność komórek do rozsiewu i kolonizacji mózgu.
Do identyfikacji szlaków zależnych od SIRPα wykorzystano zbiorcze sekwencjonowanie RNA (bulk RNA sequencing). Mikrośrodowisko guza pierwotnego i zmian przerzutowych badano natomiast za pomocą cyfrowego profilowania przestrzennego, umożliwiającego analizę przestrzennego rozmieszczenia markerów biologicznych i elementów odpowiedzi immunologicznej.
SIRPα, mitochondria i oś SHP2/ERK/DRP1
Jednym z głównych wniosków mechanistycznych pracy jest powiązanie SIRPα z regulacją dynamiki mitochondriów. Analiza RNA-seq wskazała, że modyfikacja SIRPα wpływa na geny związane z procesami kontrolującymi strukturę i zachowanie mitochondriów.
Autorzy opisali nasilenie podziału mitochondriów – mitochondrial fission – w komórkach nowotworowych o zwiększonej aktywności SIRPα. W praktyce oznacza to przesunięcie równowagi dynamiki mitochondrialnej w kierunku powstawania mniejszych fragmentów sieci mitochondrialnej. W badanych modelach zmiana ta była związana ze wzrostem ruchliwości komórek i ich potencjału przerzutowego.
Badacze powiązali ten efekt z sygnalizacją poprzez szlak SHP2/ERK/DRP1. DRP1 należy do kluczowych regulatorów podziału mitochondriów, natomiast SHP2 i ERK uczestniczą w wielu szlakach przekazywania sygnału wpływających na proliferację, przeżycie oraz zachowanie komórek nowotworowych. Wyniki przedstawione w publikacji wskazują, że SIRPα może aktywować mechanizm prowadzący do nasilenia fragmentacji mitochondriów i zwiększenia zdolności TNBC do rozsiewu.
Znaczenie tego wyniku polega na wskazaniu, że SIRPα może wpływać na progresję nowotworu nie tylko poprzez modulowanie układu odpornościowego. Białko wydaje się uczestniczyć również bezpośrednio w zmianie fenotypu komórki nowotworowej.
Fibronectyna i osłabienie przeciwnowotworowej aktywności mikrogleju
Druga część zaproponowanego przez autorów mechanizmu dotyczy mikrośrodowiska powstającego przerzutu w mózgu. Badacze stwierdzili, że SIRPα zwiększało w badanych modelach produkcję fibronectyny – białka macierzy zewnątrzkomórkowej uczestniczącego między innymi w organizacji strukturalnego otoczenia komórek.
Zmiany związane z fibronectyną okazały się istotne dla funkcjonowania mikrogleju. Mikroglej stanowi wyspecjalizowaną populację komórek odpornościowych ośrodkowego układu nerwowego i uczestniczy w rozpoznawaniu oraz odpowiedzi na zmiany zachodzące w tkance mózgowej.
Według wyników badania ekspozycja mikrogleju na fibronectynę prowadziła do rozwoju stanu określanego przez autorów jako tolerancja mikrogleju. Towarzyszyło temu osłabienie sygnalizacji prozapalnej i zaburzenie metabolicznego przeprogramowania tych komórek. W konsekwencji mikroglej słabiej reagował na obecność komórek nowotworowych.
Powstaje w ten sposób mechanizm o dwóch wzajemnie uzupełniających się elementach: SIRPα zwiększa potencjał rozsiewu samych komórek TNBC poprzez wpływ na mitochondria, a jednocześnie pośrednio modyfikuje środowisko mózgu w sposób sprzyjający unikaniu miejscowego nadzoru immunologicznego.
Autorzy określają ten proces jako umożliwienie komórkom nowotworowym ucieczki spod immunologicznego nadzoru mikrogleju. Nie należy jednak interpretować tego jako całkowitego „wyłączenia” odporności w mózgu. Badanie dotyczy konkretnych mechanizmów obserwowanych w zastosowanych modelach eksperymentalnych.
Co wykazały modele przerzutów do mózgu?
Eksperymenty in vivo wspierały hipotezę wynikającą z badań molekularnych. Nadekspresja SIRPα w komórkach nowotworowych istotnie zwiększała rozsiew TNBC w modelach zwierzęcych. Z kolei ograniczenie lub zahamowanie aktywności SIRPα prowadziło do przeciwnego efektu.
W modelach przerzutowych zahamowanie SIRPα zmniejszało liczbę lub obciążenie zmianami przerzutowymi w mózgu. W materiale prasowym Wake Forest University School of Medicine opisano również wolniejszy wzrost nowotworu oraz opóźnienie rozwoju przerzutów do mózgu po redukcji albo zahamowaniu SIRPα.
Interwencja odwracała ponadto część zmian związanych z ucieczką komórek nowotworowych spod odpowiedzi immunologicznej mózgu. Jest to istotne, ponieważ wskazuje, że badany mechanizm może obejmować zarówno właściwości komórek raka, jak i ich wpływ na lokalne mikrośrodowisko immunologiczne.
Najważniejszym eksperymentalnym wynikiem pracy pozostaje więc obserwacja, że ukierunkowanie na SIRPα ograniczało powstawanie zmian przerzutowych TNBC w mózgu w mysich modelach przerzutów.
Potencjalne znaczenie dla przyszłych strategii terapeutycznych
Oś CD47-SIRPα jest już przedmiotem intensywnych badań onkologicznych, jednak wiele strategii koncentruje się na funkcji tego układu w komórkach odpornościowych. Wyniki Tsai i współautorów wskazują, że biologiczne znaczenie SIRPα może być szersze. Potencjalne zahamowanie tego białka mogłoby teoretycznie wpływać nie tylko na odpowiedź immunologiczną, ale także bezpośrednio na procesy wewnątrz komórek TNBC odpowiedzialne za ich zdolność do rozsiewu.
Autorzy proponują zatem SIRPα jako potencjalny cel dalszych badań nad zapobieganiem lub leczeniem przerzutów TNBC do mózgu. W kolejnych eksperymentach zamierzają oceniać dokładniej funkcjonowanie SIRPα w komórkach nowotworowych, możliwość bezpiecznego hamowania tego mechanizmu oraz potencjalne połączenie blokady SIRPα z immunoterapią lub innymi metodami leczenia.
Wyników nie można jeszcze przenosić bezpośrednio do praktyki klinicznej
Najważniejszym ograniczeniem interpretacyjnym jest przedkliniczny charakter zasadniczych eksperymentów interwencyjnych. Chociaż praca obejmuje analizę ludzkich danych jedno-komórkowych i próbek nowotworowych, eksperymentalny wpływ zwiększania lub hamowania SIRPα na rozwój przerzutów oceniano przede wszystkim w liniach komórkowych i modelach zwierzęcych.
Obserwacja zwiększonej ekspresji SIRPα w ludzkich zmianach przerzutowych oraz jej związku z gorszym rokowaniem wzmacnia biologiczne uzasadnienie dalszych badań, ale nie dowodzi, że hamowanie SIRPα będzie skuteczne klinicznie. Praca nie jest badaniem interwencyjnym u pacjentów i nie dostarcza danych dotyczących skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnego dawkowania ani korzyści klinicznej jakiegokolwiek leku ukierunkowanego na ten mechanizm.
Nie można również na jej podstawie stwierdzić, że blokowanie SIRPα zapobiega przerzutom do mózgu u pacjentek z TNBC. Taki wniosek wymagałby kolejnych etapów badań przedklinicznych, a następnie odpowiednio zaprojektowanych badań klinicznych.
Autorzy i ośrodki badawcze
Pierwszą autorką publikacji jest Yu-Ting Tsai. Wśród współautorów znaleźli się m.in. Jessica D. Mackert, Adam Wilson, Mitra Kooshki, Valerie Payne, Jamie J. Sagastume, Ashley Szymonski, Brian Westwood, Lance D. Miller, Pierre L. Triozzi, Dawen Zhao, Linda Metheny-Barlow, Masaki Terabe, Katherine L. Cook i Glenn J. Lesser. Autorem korespondencyjnym jest David R. Soto-Pantoja.
Badania były związane przede wszystkim z Wake Forest University School of Medicine oraz Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center. David R. Soto-Pantoja jest związany m.in. z Department of Cancer Biology, Department of Surgery, Department of Radiation Oncology i Cancer Medicine w Wake Forest University School of Medicine.
Praca została opublikowana online 31 sierpnia 2026 r. w czasopiśmie Neuro-Oncology w sekcji Basic and Translational Investigations.
Finansowanie badania
Według informacji przekazanej przez Wake Forest University School of Medicine badanie uzyskało wsparcie m.in. z American Society for Radiation Oncology-Breast Cancer Research Foundation Career Development Award to End Breast Cancer, grantu National Cancer Institute R21CA249349, Lewis-Michael Miracle Fund, Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center Brain Tumor Center of Excellence Pilot Award, American Cancer Society Post-Baccalaureate Training Program oraz National Cancer Institute Intramural Research Program.
Źródło: Neuro-Oncology, Cancer-intrinsic SIRPα Signaling Triggers Mitochondrial Fission and Immune Tolerance to Promote TNBC Breast-to-Brain Metastasis
DOI: https://doi.org/10.1093/neuonc/noag202
