Starzenie mózgu a biomarkery śmierci neuronów – rola GM-CSF w chorobie Alzheimera

Naukowcy z University of Colorado Anschutz odkryli, że choć zmiany w neuronach mózgu, w tym ich utrata, mogą rozpoczynać się już we wczesnym okresie życia, to lek od dawna zatwierdzony do leczenia innych schorzeń może zostać wykorzystany do spowolnienia tego procesu. Otwiera to nowe perspektywy terapeutyczne dla osób z chorobą Alzheimera (Alzheimer’s disease, AD) oraz innymi zaburzeniami funkcji poznawczych.

Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie Cell Reports Medicine.

„Ten lek poprawił jeden z parametrów funkcji poznawczych oraz obniżył stężenie wskaźnika śmierci neuronów we krwi u osób z chorobą Alzheimera w stosunkowo krótkim czasie trwania pierwszego badania klinicznego” – powiedział autor senioralny badania, profesor Huntington Potter, PhD, dyrektor University of Colorado Alzheimer’s and Cognition Center w CU Anschutz.

Badanym lekiem jest sargramostim (znany również jako Leukine®), syntetyczna forma naturalnego ludzkiego białka GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Preparat ten od ponad 30 lat stosowany jest w leczeniu różnych schorzeń, w tym chorób nowotworowych. W pierwszym badaniu klinicznym wykazano również jego potencjał w poprawie biomarkerów krwi związanych z patologią mózgową. Choć poprawa biomarkerów utrzymywała się jedynie w okresie stosowania leku, poprawa pamięci w jednym z ocenianych testów utrzymywała się dłużej.

Nowe badanie, którego współautorami są Stefan Sillau, PhD, Christina Coughlan, PhD, Md. Mahiuddin Ahmed, PhD oraz współpracownicy, miało charakter przekrojowy i objęło osoby w różnym wieku. Wykazano, że białko UCH-L1, uwalniane do krwi z obumierających neuronów mózgu, oraz inne białko – NfL (neurofilament light chain), uwalniane z uszkodzonych neuronów, występują we krwi w niskich stężeniach we wczesnym okresie życia. Ich poziomy rosną jednak wykładniczo z każdym rokiem, aż do 85. roku życia. Wczesne zmiany tych biomarkerów prawdopodobnie odzwierciedlają fizjologiczny proces starzenia, natomiast w późniejszych dekadach życia wzrost stężenia UCH-L1 wiąże się z gorszym rokowaniem klinicznym. Odkrycie to może umożliwić wcześniejszą diagnostykę oraz rozwój nowych terapii w chorobie Alzheimera, a być może także w zakresie pogorszenia funkcji poznawczych związanego z prawidłowym starzeniem się.

Badacze stwierdzili również, że stężenie białka GFAP (glial fibrillary acidic protein), będącego wskaźnikiem neurozapalenia uznawanego za jeden z kluczowych mechanizmów napędzających pogorszenie funkcji poznawczych, jest istotnie podwyższone we krwi już od około 40. roku życia. Co interesujące, związane z wiekiem stężenia GFAP i UCH-L1 są wyższe u kobiet niż u mężczyzn, z przyczyn, które pozostają obecnie niewyjaśnione.

„Wyniki te sugerują, że wykładniczy wzrost stężeń tych markerów wraz z wiekiem, prawdopodobnie przyspieszany przez neurozapalenie, może leżeć u podstaw wpływu starzenia się na pogorszenie funkcji poznawczych i rozwój choroby Alzheimera. Leczenie sargramostimem może potencjalnie zatrzymać ten niekorzystny przebieg” – podkreślił Potter.

Naturalne białko GM-CSF stymuluje układ odpornościowy, pobudzając powstawanie nowych komórek immunologicznych w szpiku kostnym oraz w mózgu, a jednocześnie modulując procesy zapalne. W modelach zwierzęcych, jak zaznaczył Potter, „GM-CSF odwraca pogorszenie funkcji poznawczych oraz zmniejsza tempo obumierania neuronów już po kilku tygodniach leczenia”.

„Gdy osobom z chorobą Alzheimera podawano sargramostim w badaniu klinicznym, stężenie UCH-L1 we krwi – wskaźnika śmierci neuronów – spadło o 40%. W naszym badaniu odpowiadało to poziomom obserwowanym we wczesnym okresie życia. Byliśmy tym bardzo zaskoczeni” – dodał Potter.

Leczenie sargramostimem wiązało się także z poprawą wyników jednego z testów oceniających funkcje poznawcze, Mini-Mental State Examination (MMSE), w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W pozostałych testach poznawczych nie odnotowano istotnych zmian.

Nie jest jednak jasne, czy lek redukuje uszkodzenie neuronów związane z chorobą Alzheimera wyłącznie podczas ciągłego stosowania. Po 45 dniach od zakończenia terapii stężenie UCH-L1 we krwi powróciło do wartości sprzed leczenia, natomiast poprawa wyniku MMSE utrzymywała się. Konieczne są dalsze badania, aby ustalić, czy lek może również ograniczać fizjologiczne, związane z wiekiem obumieranie neuronów oraz pogorszenie funkcji poznawczych.

Autorzy podkreślają, że wyniki te mają charakter wstępny, a zmiany stężeń neuronalnych markerów we krwi zachodzą przez całe życie jako element naturalnego procesu starzenia. Obecnie trwa drugie, dłuższe i bardziej rozbudowane badanie kliniczne z udziałem pacjentów z łagodną i umiarkowaną postacią choroby Alzheimera. Do czasu zakończenia tych badań, oceny danych przez FDA oraz ewentualnego zatwierdzenia sargramostimu do leczenia choroby Alzheimera, lek ten nie powinien być przepisywany ani stosowany poza zarejestrowanymi wskazaniami.

Wśród pozostałych współautorów badania znaleźli się m.in. Neill Epperson, Timothy Boyd, Joaquin Espinosa, Kavita Nair, Paula Araya, Matthew D. Galbraith, Alanna Ritchie, Athena Ching-Jung Wang, Mihret T. Elos, Brianne M. Bettcher oraz Heidi J. Chial.

Zespół badawczy podkreśla znaczenie wsparcia finansowego ze strony University of Colorado Department of Neurology, stanu Kolorado, National Institutes of Health, Alzheimer’s Association oraz prywatnych darczyńców, w tym Global Down Syndrome Foundation.

Źródło: University of Colorado Anschutz