Sztuczna inteligencja w połączeniu z CRISPR umożliwia precyzyjną modyfikację genów

Precyzyjna i ukierunkowana edycja informacji genetycznej poprzez wprowadzanie niewielkich punktowych mutacji lub integrację całych genów przy użyciu technologii CRISPR/Cas znajduje szerokie zastosowanie – od biotechnologii po nowe terapie genowe. Zwykle u człowieka i innych organizmów dwuniciowe pęknięcia w cząsteczce DNA, wywoływane przez tzw. „nożyczki genowe”, są precyzyjnie naprawiane. Jednak czasami proces łączenia końców DNA prowadzi do niezamierzonych błędów w genomie, które mogą mieć negatywne konsekwencje.

Edycja genów o znacznie zwiększonej precyzji

Naukowcy z Uniwersytetu w Zurychu (UZH), Uniwersytetu w Gandawie w Belgii oraz ETH w Zurychu opracowali „Pythia” – nową metodę znacznie zwiększającą precyzję edycji genomu. Dzięki wykorzystaniu sztucznej inteligencji (SI) narzędzie to przewiduje, w jaki sposób komórki naprawią DNA po przecięciu go przez systemy edycji genów, takie jak CRISPR/Cas9.
– Nasz zespół opracował miniaturowe matryce naprawy DNA, które działają jak molekularny klej, kierując komórkę do wprowadzania precyzyjnych zmian genetycznych – wyjaśnia Thomas Naert, pierwszy autor pracy, który rozpoczął badania nad tą technologią na UZH, a obecnie jest postdokiem na Uniwersytecie w Gandawie.

Matryce naprawcze zaprojektowane przez SI najpierw przetestowano w ludzkich hodowlach komórkowych, gdzie umożliwiły wysoce precyzyjną edycję i integrację genów. Metodę zweryfikowano również w innych organizmach, w tym u żaby tropikalnej Xenopus – modelu często stosowanego w badaniach biomedycznych – oraz u żywych myszy, w których naukowcy skutecznie zmienili DNA w komórkach mózgu.

SI potrafi rozpoznawać i przewidywać wzorce naprawy DNA

– Naprawa DNA przebiega według określonych wzorców, nie jest przypadkowa. Pythia wykorzystuje te wzorce na naszą korzyść – tłumaczy Naert. Tradycyjnie, po przecięciu DNA przez CRISPR, badacze polegali na naturalnych mechanizmach naprawczych komórki, które choć przewidywalne, mogą powodować niepożądane efekty, np. uszkodzenie sąsiednich genów.

– Udało nam się w dużej skali zamodelować, że proces naprawy DNA podlega stałym regułom, które SI może rozpoznać i przewidzieć – dodaje badacz. W oparciu o tę wiedzę zespół przeprowadził z wykorzystaniem uczenia maszynowego miliony symulacji możliwych wyników edycji genów, zadając kluczowe pytanie: jaki jest najefektywniejszy sposób wprowadzenia konkretnej zmiany w genomie, biorąc pod uwagę sposób, w jaki komórka prawdopodobnie się naprawi?

Oprócz zmiany pojedynczych liter kodu genetycznego czy integracji zewnętrznych genów, metoda może służyć do znakowania określonych białek markerami fluorescencyjnymi. – Dzięki temu możemy bezpośrednio obserwować zachowanie pojedynczych białek w zdrowych i chorych tkankach – podkreśla Naert. Co istotne, nowa metoda działa we wszystkich komórkach, także w tych, które się nie dzielą, jak neurony w mózgu.

Podstawa dla rozwoju precyzyjnych terapii genowych

Nazwa „Pythia” pochodzi od antycznej kapłanki z wyroczni Apollina w Delfach, konsultowanej w celu przewidzenia przyszłości. Analogicznie nowa metoda umożliwia niezwykle dokładne przewidywanie wyników edycji genomu. – Tak jak meteorolodzy używają SI do prognozowania pogody, my stosujemy ją do przewidywania reakcji komórek na interwencje genetyczne. Ta zdolność prognostyczna jest kluczowa dla bezpiecznej, przewidywalnej i klinicznie użytecznej edycji genów – podkreśla prof. Soeren Lienkamp z UZH, ostatni autor publikacji.

– Poza samą technologią ekscytują nas też możliwości, które otwiera. Pythia łączy prognozy SI oparte na ogromnych zbiorach danych z rzeczywistymi systemami biologicznymi. Od hodowli komórkowych po modele zwierzęce, ta ścisła integracja modelowania i eksperymentów staje się coraz bardziej użyteczna, zwłaszcza dla precyzyjnych terapii genowych – dodaje Lienkamp. Opracowane rozwiązanie stwarza nowe perspektywy w badaniu chorób genetycznych i opracowywaniu terapii, które będą zarówno bezpieczniejsze, jak i skuteczniejsze – również w leczeniu chorób neurologicznych.

Źródło: Nature Biotechnology, Thomas Naert i wsp. Precise, predictable genome integrations by deep learning–assisted design of microhomology-based templates
DOI: 10.1038/s41587-025-02771-0