Terapia genowa w nAMD: skuteczne hamowanie angiogenezy w badaniach przedklinicznych i klinicznych

Wysiękowa postać zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (nAMD) jest postępującą chorobą oczu, charakteryzującą się neowaskularyzacją naczyniówkową oraz obecnością krwotoków i wysięków podsiatkówkowych, prowadzącą do upośledzenia widzenia. Obecnie leczeniem pierwszego wyboru w nAMD są leki anty-VEGF, które przynoszą obiecujące efekty terapeutyczne. Mimo wysokiej skuteczności, wymagają one częstych iniekcji doszklistkowych oraz regularnych wizyt kontrolnych, co stanowi istotne wyzwanie dla długoterminowej współpracy pacjenta i ogranicza skuteczność terapii w codziennej praktyce klinicznej. Dlatego konieczne jest poszukiwanie strategii terapeutycznych o dłuższym czasie działania.

Badania

W przełomowej pracy zatytułowanej „An Engineered Intravitreal Injection Retinal-Pigment-Epithelium-Tropic Adeno-Associated Virus Vector Expressing a Bispecific Antibody Binding VEGF-A and ANG-2 Rescues Neovascular Age-Related Macular Degeneration in Animal Models and Patients” zaprezentowano nową, obiecującą terapię genową w leczeniu nAMD. Wektor wirusa towarzyszącego adenowirusowi (AAV) jest szeroko stosowanym narzędziem w okulistycznej terapii genowej, ze względu na wysoki profil bezpieczeństwa oraz zdolność do długotrwałej ekspresji transgenu w komórkach siatkówki.

W badaniu opracowano nowy, inżynieryjnie zmodyfikowany wektor AAV o tropizmie do nabłonka barwnikowego siatkówki (AAV-RPE), kodujący bispecyficzne przeciwciało (VEGF-Ang2) skierowane przeciwko dwóm kluczowym czynnikom rozwoju patologicznych naczyń i przecieków w nAMD — czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego A (VEGF-A) oraz angiopoetynie-2 (ANG-2). Jednorazowa iniekcja doszklistkowa terapii genowej XMVA09 prowadziła do długotrwałej ekspresji terapeutycznego przeciwciała właśnie w komórkach RPE.

Badania przedkliniczne wykazały, że XMVA09 skutecznie hamuje neowaskularyzację i przeciek naczyniowy w modelach CNV zarówno u myszy, jak i u naczelnych innych niż człowiek. W mysim modelu CNV, w porównaniu do AAV2.7m8-afliberceptu (ADVM022), konstrukty XMVA09, AAV-RPE-aflibercept oraz AAV2.7m8-VEGF-Ang2 wykazały przewagę w skuteczności terapeutycznej. Badania na naczelnych potwierdziły bezpieczeństwo terapii, brak toksyczności dla siatkówki oraz niską immunogenność. Ponadto, w badaniu klinicznym prowadzonym z inicjatywy badaczy wykazano dobrą tolerancję terapii oraz znaczące korzyści kliniczne u pacjentów z nAMD.

Wnioski i perspektywy

Prezentowane badania wskazują, że opracowana terapia genowa może stać się bezpieczną i skuteczną alternatywą dla obecnych metod leczenia nAMD. Zespół badawczy planuje przeprowadzenie większych badań klinicznych w celu potwierdzenia bezpieczeństwa i skuteczności. W przypadku sukcesu, strategia ta może zostać zaadaptowana również do leczenia innych chorób siatkówki, w których kluczową rolę odgrywa proces angiogenezy.

Źródło: Research, An Engineered Intravitreal Injection Retinal-Pigment-Epithelium-Tropic Adeno-Associated Virus Vector Expressing a Bispecific Antibody Binding VEGF-A and ANG-2 Rescues Neovascular Age-Related Macular Degeneration in Animal Models and Patients
DOI: https://dx.doi.org/10.34133/research.0717