Terapia mRNA przywraca spermatogenezę i płodność w modelu nieobturacyjnej azoospermii

Dla wielu par zmagających się z niepłodnością medycyna oferuje szeroki wachlarz rozwiązań. Jednak w przypadku mężczyzn z nieobturacyjną azoospermią (NOA) – schorzeniem genetycznym, w którym proces produkcji plemników zostaje zahamowany – możliwości terapeutyczne są bardzo ograniczone. Zespół badaczy z Uniwersytetu w Osace we współpracy z Baylor College of Medicine opracował nowatorskie podejście do leczenia NOA. Wykorzystując cząsteczki mRNA dostarczane za pomocą nanocząsteczek lipidowych (LNP), które celowały w określone geny jąder, naukowcom udało się przywrócić proces spermatogenezy i doprowadzić do narodzin zdrowego potomstwa w modelu myszy. Terapia ta nie tylko przywróciła płodność, ale również zaowocowała zdrowymi i płodnymi młodymi osobnikami, wskazując na realny potencjał kliniczny terapii genowo-informacyjnych.

Niepłodność dotyczy obecnie jednej na sześć par na świecie, a czynnik męski odpowiada za niemal połowę tych przypadków. Nieobturacyjna azoospermia to stan charakteryzujący się brakiem plemników w ejakulacie mimo prawidłowego poziomu hormonów, zwykle spowodowany mutacjami genetycznymi zaburzającymi spermatogenezę. Obecne metody leczenia NOA są bardzo ograniczone, pozostawiając wielu pacjentów bez możliwości posiadania biologicznego potomstwa.

W badaniu zastosowano model myszy z NOA, u którego proces mejozy był zablokowany z powodu defektu genetycznego. Naukowcy wstrzykiwali nanocząsteczki lipidowe (LNP) do sieci jądrowej (rete testis), aby rozprowadzić mRNA w kanalikach nasiennych. Ekspresja mRNA utrzymywała się przez około pięć dni i obejmowała około 55% kanalików. Aby ukierunkować ekspresję głównie do komórek germinalnych (a nie komórek Sertolego), badacze zastosowali sekwencję Dsc1 3’-UTR zawierającą cel dla miR-471, co przesunęło translację w kierunku komórek rozrodczych.

W przypadku myszy z delecją genu Pdha2, u których dochodzi do zatrzymania mejozy, podanie mRNA Pdha2 pozwoliło na wznowienie procesu mejozy – już po dwóch tygodniach obserwowano obecność okrągłych spermatyd, a po trzech tygodniach w pełni uformowanych plemników. Z użyciem plemników z jąder przeprowadzono zapłodnienie metodą ICSI (docytoplazmatyczna iniekcja plemnika), uzyskując 26 zdrowych młodych z 117 zarodków (22,2%). Wszystkie urodzone myszy rozwijały się prawidłowo, były płodne i nie wykazywały dużych zmian genomowych (>1 Mb).

Badanie to otwiera nowy kierunek w leczeniu męskiej niepłodności uwarunkowanej genetycznie. Przywrócenie spermatogenezy w modelu NOA z wykorzystaniem nanocząsteczek lipidowych dostarczających mRNA stanowi bezpieczniejszą, nieintegrującą się z genomem alternatywę dla tradycyjnych terapii genowych i daje nadzieję pacjentom z dotychczas nieuleczalnymi formami niepłodności.

Profesor Masahito Ikawa, główny autor badania, podkreśla:
„Zastosowanie w pełni syntetycznych nanocząsteczek lipidowych do dostarczania mRNA minimalizuje ryzyko integracji z genomem i pozwala na przywrócenie spermatogenezy w ściśle zdefiniowanym modelu genetycznym”.

Z kolei profesor Martin M. Matzuk dodaje:
„Nasze wyniki pokazują, że możliwe jest uratowanie procesu spermatogenezy, a także stworzenie podstaw do opracowania terapii skierowanych przeciwko określonym formom męskiej niepłodności”.

Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences
Tytuł artykułu: Sperm and offspring production in a non-obstructive azoospermia mouse model via testicular mRNA delivery using lipid nanoparticles
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2516573122