Choroba Huntingtona od dawna opiera się próbom ratowania degenerujących neuronów. Nowe badanie opublikowane w Cell Reports wykazało, że przeszczepianie zdrowych ludzkich progenitorowych komórek glejowych do mózgów dorosłych modeli zwierzęcych nie tylko spowolniło postęp zaburzeń ruchowych i poznawczych, ale także wydłużyło czas życia. Wyniki te zmieniają nasze rozumienie patogenezy choroby Huntingtona i otwierają potencjalną drogę do terapii komórkowych u dorosłych pacjentów wykazujących już objawy choroby.
– Glia to niezbędni opiekunowie neuronów – mówi dr Steve Goldman, współdyrektor Centrum Neuromedycyny Translacyjnej Uniwersytetu w Rochester i główny autor badania. – Przywrócenie zdrowej funkcji gleju, nawet po pojawieniu się objawów, może na nowo ustawić ekspresję genów neuronalnych, ustabilizować funkcje synaptyczne i znacząco opóźnić postęp choroby. To badanie zmienia spojrzenie na chorobę Huntingtona – z neuronocentrycznego na takie, które podkreśla krytyczną rolę patologii gleju w dysfunkcji synaptycznej. Pokazuje także, że mózg dorosłego człowieka wciąż posiada zdolności do regeneracji – jeśli tylko celem terapii staną się odpowiednie komórki.
Choroba Huntingtona: poza neuronami
Choroba Huntingtona to dziedziczne schorzenie neurodegeneracyjne wywołane mutacją w genie huntingtyny. Powoduje ona powstawanie nieprawidłowego białka, które stopniowo uszkadza komórki nerwowe, szczególnie w prążkowiu, prowadząc do zaburzeń ruchu, zmian nastroju oraz pogorszenia funkcji poznawczych.
Dotychczasowe podejście naukowe koncentrowało się głównie na ratowaniu lub zastępowaniu uszkodzonych neuronów. Jednak dziesięciolecia badań w laboratorium Goldmana wykazały, że komórki glejowe – długo uważane jedynie za „klej” utrzymujący neurony – pełnią kluczowe funkcje w patogenezie tej choroby.
Obecnie wiadomo, że glej reguluje zdrowie neuronów, kontroluje stany zapalne oraz utrzymuje równowagę chemiczną w mózgu. W chorobie Huntingtona komórki glejowe tracą prawidłową funkcję i mogą przyczyniać się do uszkodzenia neuronów. Poprzez zastąpienie chorych komórek glejowych zdrowymi, naukowcy mają nadzieję odtworzyć środowisko wspierające działanie neuronów i tym samym zapobiec ich obumieraniu.
Przeszczep zdrowego gleju u objawowych myszy
W badaniu wykorzystano myszy R6/2 – dobrze znany model choroby Huntingtona, u którego rozwijają się objawy ruchowe i poznawcze podobne do ludzkich. Gdy myszy miały 5 tygodni – czyli wtedy, gdy objawy się zaczynają, ale nie osiągają jeszcze pełnego nasilenia – wstrzyknięto im do prążkowia ludzkie progenitorowe komórki glejowe, zdolne do dojrzewania w różne typy gleju. Następnie przeprowadzono testy oceniające koordynację, ruchy, pamięć oraz poziom lęku.
Zespół badawczy wykorzystał sekwencjonowanie RNA z pojedynczych jąder komórkowych, aby ocenić, które geny były aktywne lub wyciszone w neuronach leczonych myszy. Zastosowano również zmodyfikowanego wirusa wścieklizny do znakowania poszczególnych neuronów, umożliwiając wizualizację rozgałęzień dendrytycznych i punktów synaptycznych.
Od poprawy ruchowej do odbudowy synaps
Myszy, które otrzymały zdrowe komórki glejowe, wykazywały wyraźne opóźnienie w pogorszeniu funkcji ruchowych i poznawczych oraz żyły o kilka tygodni dłużej niż nieleczone myszy z chorobą Huntingtona.
Neurony myszy R6/2 zwykle tracą ekspresję genów niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania synaps. Po przeszczepie gleju ekspresja wielu z tych genów została przywrócona. Co więcej, podczas gdy neurony u myszy z chorobą Huntingtona mają zwykle mniej rozgałęzień i synaps, u leczonych myszy dendryty i gęstość kolców synaptycznych wracały do niemal prawidłowego poziomu.
– Choć leczenie rozpoczęto po pojawieniu się objawów, uzyskano znaczącą poprawę – podkreśla dr Abdellatif Benraiss z Uniwersytetu w Rochester, współautor badania. – Pokazuje to, że troska o zdrowie komórek glejowych – w tym przypadku poprzez ich przeszczepienie – może realnie wpływać na przebieg choroby, nie tylko u nowo narodzonych modeli, ale także u dorosłych z objawami.
Rozwój strategii terapeutycznych opartych na komórkach
Naukowcy uważają, że przeszczepianie zdrowych komórek glejowych mogłoby stać się częścią złożonej strategii terapeutycznej – samodzielnie lub w połączeniu z terapiami celującymi w geny. Przyszłe badania będą musiały określić optymalny sposób dostarczania komórek, dawkę oraz moment interwencji. Poza tym połączenie terapii zastępczej gleju z innymi metodami – jak redukcja ekspresji zmutowanej huntingtyny czy zastępowanie utraconych neuronów – może przynieść jeszcze większe korzyści.
– Modele mysie nie odzwierciedlają wszystkich aspektów ludzkiej choroby Huntingtona, ale te wyniki poszerzają możliwości terapeutyczne, obejmując zastępowanie lub naprawę gleju jako atrakcyjną strategię leczenia – podsumowuje Goldman.
Współautorami publikacji są m.in. Carlos Villanueva i Nguyen Huynh (autorzy równorzędni), a także John N. Mariani, Benjamin Mansky, Ashley Tate, Signe Syshoj Lorenzen i Devin Chandler-Militello z Centrum Neuromedycyny Translacyjnej przy Uniwersytecie w Rochester i Uniwersytecie w Kopenhadze. Badania sfinansowano m.in. przez Fundację Lundbecka, Fundację Novo Nordisk, firmę Sana Biotechnology, Narodowy Instytut ds. Starzenia (NIA), Fundację CHDI oraz turniej charytatywny Huntington’s Disease Golf Classic.
Źródło: Cell Reports, University of Rochester Medical Center
