TLC-2716: Pierwsze badanie kliniczne odwrotnego agonisty LXR obniżającego trójglicerydy

Kiedy spożywamy posiłki, organizm przekształca nadmiar kalorii – szczególnie pochodzących z węglowodanów, cukrów, tłuszczów oraz alkoholu – w cząsteczki zwane trójglicerydami. Trójglicerydy są formą tłuszczu, czyli lipidów, które organizm magazynuje w komórkach tłuszczowych jako rezerwowe źródło energii pomiędzy posiłkami.

Nadmierna ilość tłuszczu w organizmie może być jednak niebezpieczna. Prowadzi do stanu określanego jako hipertriglicerydemia, czyli nadmiar trójglicerydów we krwi, który istotnie zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, udaru mózgu oraz ostrego zapalenia trzustki. Z tego powodu powszechnie zaleca się zdrowe nawyki żywieniowe i regularną aktywność fizyczną, natomiast w cięższych przypadkach konieczne jest leczenie farmakologiczne.

Regulacja kluczowego receptora lipidowego

Utrzymanie prawidłowego poziomu lipidów we krwi zależy od precyzyjnej równowagi pomiędzy ich produkcją a usuwaniem. Wątroba i jelita uwalniają cząsteczki tłuszczu do krwiobiegu, natomiast enzymy odpowiadają za ich rozkład i eliminację. Gdy tempo produkcji przewyższa tempo klirensu, dochodzi do akumulacji trójglicerydów, co sprzyja rozwojowi chorób metabolicznych, takich jak dyslipidemia, ostre zapalenie trzustki czy metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).

Jednym z kluczowych regulatorów tego systemu jest białko Liver X Receptor (LXR), które kontroluje ekspresję wielu genów zaangażowanych w syntezę i metabolizm lipidów. Aktywacja LXR sprzyja wzrostowi stężenia trójglicerydów i cholesterolu. Choć farmakologiczne „wyciszenie” tego receptora wydaje się obiecującą strategią terapeutyczną, LXR uczestniczy również w ochronnych szlakach metabolicznych cholesterolu w innych tkankach. Jego nieselektywna blokada mogłaby więc przynieść więcej szkody niż pożytku, co przez lata hamowało rozwój tej koncepcji terapeutycznej.

Lek selektywnie oddziałujący na LXR w wątrobie

Zespół badaczy kierowany przez Johana Auwerxa z EPFL oraz Maniego Subramaniana z OrsoBio opracował doustny związek chemiczny, który hamuje aktywność LXR selektywnie w wątrobie i jelitach, obniżając stężenie trójglicerydów bez zakłócania ochronnych mechanizmów metabolizmu cholesterolu w innych narządach.

Związek ten, oznaczony jako TLC-2716, jest tzw. odwrotnym agonistą receptora LXR. W przeciwieństwie do antagonisty, który jedynie blokuje aktywację receptora, odwrotny agonista indukuje sygnał przeciwny do fizjologicznego działania receptora. Opublikowane w Nature Medicine badanie jest pierwszym tego typu badaniem klinicznym przeprowadzonym u ludzi.

Analiza genetyczna jako podstawa wyboru celu terapeutycznego

Naukowcy rozpoczęli prace od analizy dużych baz danych genetycznych populacji ludzkiej w celu identyfikacji wariantów LXR powiązanych z podwyższonym stężeniem trójglicerydów we krwi. Analiza wskazała na warianty genu LXRα, który jest silnie eksprymowany w wątrobie.

Zależność tę potwierdzono za pomocą randomizacji mendelowskiej, metody pozwalającej na ocenę związków przyczynowo-skutkowych pomiędzy ekspresją genów a chorobami. Wyniki jednoznacznie wskazały, że zwiększona ekspresja LXRα sprzyja rozwojowi zaburzeń metabolicznych poprzez podnoszenie stężenia trójglicerydów. Na tej podstawie TLC-2716 został wytypowany jako obiecujący kandydat do dalszych badań.

Badania przedkliniczne i modele doświadczalne

Kolejnym etapem były badania laboratoryjne. W modelach zwierzęcych chorób metabolicznych TLC-2716 oraz związek pokrewny skutecznie obniżały stężenia trójglicerydów i cholesterolu we krwi oraz redukowały odkładanie tłuszczu w wątrobie. Podobne efekty zaobserwowano w organoidach ludzkiej wątroby, czyli laboratoryjnych modelach chorej tkanki wątrobowej, gdzie leczenie prowadziło do zmniejszenia akumulacji lipidów, stanu zapalnego oraz włóknienia.

Badania toksykologiczne u myszy i naczelnych nieczłowiekowatych, uzupełnione analizą farmakokinetyczną, wykazały, że TLC-2716 w dużej mierze pozostaje w obrębie wątroby i jelit. Ogranicza to ekspozycję innych tkanek, w których hamowanie LXR mogłoby być niekorzystne, i rozwiązuje kluczowy problem związany z bezpieczeństwem terapii.

Badanie kliniczne fazy I

Na podstawie wyników przedklinicznych przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy 1 u zdrowych dorosłych. Uczestnicy otrzymywali TLC-2716 przez 14 dni w dawce raz na dobę. Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa i tolerancji, które zostały potwierdzone.

Pomimo krótkiego czasu trwania badania zaobserwowano wyraźne efekty metaboliczne. U osób otrzymujących wyższe dawki leku stwierdzono istotne obniżenie stężenia trójglicerydów oraz cholesterolu resztkowego. Przy najwyższej dawce (12 mg) stężenie trójglicerydów zmniejszyło się nawet o 38,5%, natomiast poposiłkowy cholesterol resztkowy o 61%. Efekty te wystąpiły mimo prawidłowych wyjściowych parametrów lipidowych i bez stosowania innych leków hipolipemizujących.

Leczenie przyspieszało klirens trójglicerydów poprzez zmniejszenie aktywności białek ApoC3 oraz ANGPTL3, które fizjologicznie hamują ten proces. Jednocześnie nie stwierdzono obniżenia ekspresji genów ABCA1 i ABCG1 w komórkach krwi, które służyły jako markery transportu zwrotnego cholesterolu.

Wyniki badania wskazują, że selektywne hamowanie aktywności LXR w wątrobie i jelitach za pomocą TLC-2716 może stanowić nowe, uzupełniające podejście terapeutyczne w leczeniu hipertriglicerydemii i powiązanych zaburzeń metabolicznych. Dane z fazy 1 uzasadniają dalsze badania kliniczne fazy 2, w tym u pacjentów z hipertriglicerydemią oraz MASLD. Choć konieczne są większe badania, przedstawiona strategia uzyskała pierwsze potwierdzenie skuteczności u ludzi.

Źródło: Nature Medicine, An oral, liver-restricted LXR 1 inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-025-04169-6