Vidutolimod i niwolumab: nowa nadzieja dla pacjentów z czerniakiem skóry

Leczenie przedoperacyjne nowym lekiem vidutolimod i inhibitorem punktu kontrolnego PD-1 nivolumabem doprowadziło do kontroli guza u 55% pacjentów z czerniakiem skóry w stadium 3, zgodnie z wynikami jednoramiennego badania klinicznego fazy 2 prowadzonego przez University of Pittsburgh, UPMC Hillman Cancer Center i National Cancer Institute (NCI).

Odkrycia, opublikowane w czasopiśmie „Cancer Cell,” wspierają rozwój vidutolimodu jako terapii dla czerniaka skóry i dostarczają istotnych informacji, które mogą przyspieszyć badania nad tym lekiem w zastosowaniach przeciwko innym nowotworom.

„To pierwsze i jedyne dotychczas badanie kliniczne, które testuje nowatorską kombinację niwolumabu i eksperymentalnego leku vidutolimod w terapii neoadiuwantowej,” powiedział główny autor, dr Diwakar Davar, profesor nadzwyczajny w Szkole Medycznej Uniwersytetu Pittsburgha i Centrum Onkologicznym UPMC Hillman. „To ekscytujące, że uzyskaliśmy wskaźnik odpowiedzi na poziomie 55%, co jest porównywalne z obecnie zatwierdzonymi kombinacjami immunoterapii.”

Vidutolimod, który nie został jeszcze zatwierdzony przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA), celuje w receptor rozpoznający wzorzec TLR9 – białko odgrywające kluczową rolę w inicjacji wrodzonych odpowiedzi immunologicznych na zagrożenia zewnętrzne. Środki celujące w TLR9 są często stosowane w lekach i szczepionkach ze względu na ich właściwości wzmacniające odporność, jednak mniej wiadomo na temat ich działania w połączeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi.

W ramach fazy 2 tego badania klinicznego 31 pacjentów z czerniakiem skóry w stadium 3 wysokiego ryzyka, kwalifikujących się do operacji, otrzymało siedem wstrzyknięć vidutolimodu bezpośrednio w guzy oraz trzy dawki niwolumabu dożylnie przed operacją. Po zabiegu kontynuowano leczenie obydwoma lekami co cztery tygodnie przez rok.

Po terapii przedoperacyjnej u 55% pacjentów odpowiedź była na tyle skuteczna, że w próbce operacyjnej pozostało mniej niż 10% żywych komórek nowotworowych, co – jak wykazały wcześniejsze badania – jest dobrym wskaźnikiem długoterminowego przeżycia u pacjentów z czerniakiem. U pozostałych 45% pacjentów wystąpiła częściowa odpowiedź (10-50% żywego nowotworu) lub brak odpowiedzi (>50% żywego nowotworu).

U pacjentów o najwyższym wskaźniku odpowiedzi na terapię skojarzoną dwuletni wskaźnik przeżycia bez nawrotu oraz przeżycia bez przerzutów wynosił odpowiednio 88% i 94%.

Gdy naukowcy porównali próbki nowotworów i krwi od pacjentów o wysokiej odpowiedzi do tych, którzy zareagowali słabiej, odkryli, że w pierwszej grupie występowały plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC) oraz komórki mieloidalne. Komórki pDC wzmacniają zdolność komórek T do eliminacji nowotworów, natomiast komórki mieloidalne mogą tłumić odpowiedzi immunologiczne w guzach, lecz mogą być ukierunkowane przez różne środki, w tym agonistów TLR, aby wzmocnić immunoterapię nowotworową. Zarówno komórki pDC, jak i mieloidalne nie są zazwyczaj wzbogacone u pacjentów leczonych samym niwolumabem, co sugeruje, że vidutolimod stymuluje przeciwnowotworową odporność w unikalny sposób.

W eksperymentach kierowanych przez dr Amandę Paulovich z Centrum Onkologicznego Fred Hutchinson, przeprowadzonych w ramach Konsorcjum Analizy Proteomicznej Guza Klinicznego NCI, badacze wykorzystali technikę spektrometrii masowej, aby pokazać, że większość pacjentów leczonych vidutolimodem i niwolumabem miała wyższe poziomy kluczowych białek związanych z odpornością, co sugeruje, że unikalne sygnatury aktywacji TLR9 są podstawą działania tych leków.

„Dla każdego leku ważne jest, aby móc mierzyć białka lub markery wskazujące, czy lek działa, co jest znane jako odpowiedź farmakodynamiczna,” powiedział Davar. „To tak, jakby zatankować samochód – wskaźnik paliwa wzrasta, pokazując pełny bak. Przed tą pracą nie mieliśmy parametru farmakodynamicznego dla agonistów TLR9 i innych agonistów wrodzonych, więc identyfikacja sygnatury białkowej związanej z podawaniem TLR9 była kluczowym odkryciem.”

Zespół badaczy przeanalizował również mikrobiom jelitowy pacjentów. Co istotne, pacjenci, u których guzy skurczyły się najbardziej, mieli wyższe poziomy bakterii Gram-ujemnych, które zwykle nie są związane z odpowiedzią na terapię anty-PD1, według licznych innych badań, w tym prac Davara oraz współautorów badania, dr. Hassane Zarour z Uniwersytetu Pittsburgha i UPMC Hillman oraz dr. Giorgio Trinchieri z NCI.

„Nasze dane sugerują, że mechanizmy, za pomocą których mikrobiom jelitowy modulują odpowiedzi na immunoterapię nowotworową, mogą się różnić w zależności od specyficznej terapii,” powiedział Zarour. „Takie nowe odkrycia podkreślają złożoność i zależność od kontekstu efektów mikrobiomu jelitowego w immunoterapii nowotworowej i skłoniły do dalszych badań w celu potwierdzenia tej obserwacji.”

Badanie kliniczne było wspierane przez firmę Checkmate Pharmaceuticals (obecnie własność Regeneron Pharmaceuticals Inc.). Badania zostały wsparte przez Narodowe Instytuty Zdrowia (R01 CA257265, P50 CA254865, R01 CA222203, U01CA268806 oraz U01CA271407), Konsorcjum Naukowe Fundacji Badania Czerniaka oraz grantu Visium Spatial FFPE Challenge.

Źródło: Cancer Cell
DOI: 10.1016/j.ccell.2024.10.007