Visugromab może przełamywać oporność na immunoterapię nowotworów

Dodanie visugromabu – przeciwciała blokującego czynnik GDF-15 – do niwolumabu doprowadziło do długotrwałych odpowiedzi u części silnie przeleczonych pacjentów z guzami litymi, u których wcześniejsza immunoterapia anty-PD-1 lub anty-PD-L1 okazała się nieskuteczna. Wyniki międzynarodowego badania fazy I/II wskazują, że zahamowanie GDF-15 może u wybranych chorych przywracać aktywność przeciwnowotworową limfocytów T. Dane są obiecujące, ale wymagają potwierdzenia w badaniach randomizowanych.

W artykule:

• Jak nowotwory wykorzystują PD-L1 i GDF-15 do hamowania odpowiedzi immunologicznej
• Na czym polegało badanie GDFATHER-01
• Jakie odpowiedzi uzyskano po zastosowaniu visugromabu i niwolumabu
• Dlaczego czas trwania remisji zwrócił uwagę badaczy
• Jak należy interpretować wyniki wczesnej fazy badania
• W jakich kolejnych wskazaniach rozwijany jest visugromab

GDF-15 jako mechanizm oporności na immunoterapię

Komórki nowotworowe mogą unikać odpowiedzi układu immunologicznego poprzez wytwarzanie białka PD-L1. Po związaniu PD-L1 z receptorem PD-1 obecnym na powierzchni limfocytów T dochodzi do zahamowania ich aktywności przeciwnowotworowej. Leki blokujące PD-1 lub PD-L1 znoszą ten sygnał hamujący i mogą przywracać zdolność układu odpornościowego do rozpoznawania oraz niszczenia komórek nowotworowych.

U wielu pacjentów inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych nie prowadzą jednak do uzyskania trwałej odpowiedzi. Oporność może wynikać z obecności dodatkowych mechanizmów immunosupresyjnych w mikrośrodowisku guza. Jednym z nich jest czynnik różnicowania wzrostu 15, czyli GDF-15 – cytokina produkowana w zwiększonych ilościach przez liczne nowotwory.

Zespół immunologii nowotworów kierowany przez prof. dr. Jörga Wischhusena z Universitätsklinikum Würzburg, we współpracy z utworzoną na bazie tych badań spółką CatalYm, wykazał wcześniej w modelach przedklinicznych, że zablokowanie GDF-15 może zwiększać skuteczność stosowanych już immunoterapii.

Opracowane w Würzburgu przeciwciało visugromab wiąże GDF-15 i neutralizuje jego działanie. W badaniu klinicznym połączono je z niwolumabem, czyli przeciwciałem blokującym receptor PD-1.

Badanie GDFATHER-01

GDFATHER-01 było międzynarodowym badaniem klinicznym fazy I/II. Oceniano w nim visugromab w skojarzeniu z niwolumabem u silnie przeleczonych pacjentów z:

• niedrobnokomórkowym rakiem płuca,
• rakiem urotelialnym,
• rakiem wątroby.

Wszyscy uczestnicy wcześniej nie odpowiedzieli na immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1 albo uzyskali jedynie przejściową odpowiedź, po której nastąpiła progresja choroby. Populację określano zatem jako oporną na leczenie anty-PD-(L)1 lub z nawrotem po takim leczeniu.

Visugromab podawano w dawce 10 mg/kg, natomiast niwolumab w dawce 240 mg. Leczenie stosowano co dwa tygodnie, do czasu wystąpienia progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub innej przesłanki uzasadniającej jego zakończenie.

Odpowiedzi pomimo wcześniejszej oporności na immunoterapię

Obiektywne odpowiedzi na leczenie obserwowano we wszystkich trzech analizowanych grupach nowotworów. W zależności od rodzaju nowotworu odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił około 14–19 proc.

Szczególną uwagę zwrócił czas utrzymywania się odpowiedzi. Mediana czasu trwania odpowiedzi po zastosowaniu visugromabu i niwolumabu wyniosła 28,8 miesiąca. Dla porównania mediana czasu odpowiedzi uzyskanej podczas wcześniejszej standardowej immunoterapii u tych samych pacjentów wynosiła 12 miesięcy.

Porównanie to ma charakter opisowy i nie zastępuje bezpośredniego porównania dwóch metod leczenia w randomizowanym badaniu klinicznym. Wskazuje jednak, że odpowiedzi uzyskiwane po dodaniu visugromabu mogły być u części pacjentów wyraźnie trwalsze niż odpowiedzi na wcześniejsze leczenie.

Spośród pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię skojarzoną, 61,5 proc. osiągnęło całkowitą remisję radiologiczną lub metaboliczną. Odnotowano osiem całkowitych remisji, z których siedem utrzymywało się w momencie przeprowadzania analizy.

Dr Maria Elisabeth Goebeler, kierująca Early Clinical Trial Unit Comprehensive Cancer Center oraz Medizinische Klinik II w Universitätsklinikum Würzburg, podkreśliła, że w tak silnie przeleczonej populacji, uznawanej za oporną na immunoterapię, głębokość i czas trwania obserwowanych remisji należy uznać za wyjątkowo interesujące.

„Fakt, że wiele z tych remisji utrzymuje się przez ponad dwa lata i często ma większą głębokość niż pierwotna odpowiedź na pierwszą immunoterapię, przemawia za rzeczywistym przełamaniem mechanizmów oporności” – oceniła dr Maria Elisabeth Goebeler.

Jak interpretować wyniki badania

Zdaniem prof. dr. Jörga Wischhusena wyniki stanowią pierwszy uzyskany na większą skalę kliniczny sygnał, że ukierunkowane zablokowanie GDF-15 może przynosić korzyści pacjentom, dla których po niepowodzeniu standardowej immunoterapii pozostawało niewiele przekonujących możliwości leczenia.

Długotrwałość części remisji jest szczególnie istotna z punktu widzenia immunologii nowotworów. Może wskazywać, że neutralizacja GDF-15 nie prowadzi wyłącznie do krótkotrwałego zahamowania wzrostu guza, lecz u części chorych umożliwia bardziej trwałe odtworzenie aktywnej odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Nie oznacza to jednak, że skuteczność visugromabu została już jednoznacznie potwierdzona. GDFATHER-01 było badaniem wczesnej fazy, prowadzonym bez randomizowanej grupy kontrolnej. Uzyskane wyniki powinny być traktowane jako silny sygnał aktywności klinicznej, który uzasadnia dalsze badania, a nie jako ostateczny dowód przewagi nowego schematu nad aktualnym standardem leczenia.

Do najważniejszych pytań pozostających bez odpowiedzi należą:

• które podgrupy pacjentów odnoszą największą korzyść z blokowania GDF-15,
• czy stężenie GDF-15 może pełnić funkcję biomarkera predykcyjnego,
• jak skuteczność terapii wypada w bezpośrednim porównaniu ze standardowym leczeniem,
• czy obserwowane odpowiedzi przekładają się na wydłużenie przeżycia całkowitego,
• jakie jest długoterminowe bezpieczeństwo leczenia w większych populacjach.

Międzynarodowa współpraca kliniczna

Badanie GDFATHER-01 przeprowadzono w wielu ośrodkach w Hiszpanii, Niemczech, Szwajcarii i we Włoszech. Oprócz zespołu z Würzburga w programie uczestniczyli między innymi prof. dr Ralf Bargou, kierownik Lehrstuhl für Translationale Onkologie w Universitätsklinikum Würzburg i dyrektor Comprehensive Cancer Center Mainfranken, który pracował w komitecie doradczym badania.

Międzynarodowym koordynatorem badania był prof. Ignacio Melero związany z ośrodkami w Pampelunie i Oksfordzie. W rozwój programu zaangażowany był również prof. dr Eugen Leo, pełniący wówczas funkcję Chief Medical Officer w CatalYm.

Według prof. Eugena Leo długi czas utrzymywania się remisji oraz korzystny profil bezpieczeństwa stanowią ważne uzasadnienie dla dalszego rozwoju klinicznego visugromabu.

Dalsze badania nad visugromabem

Program kliniczny visugromabu jest kontynuowany w kolejnych wskazaniach i liniach leczenia. Przeciwciało jest oceniane między innymi w pierwszej linii leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca.

Visugromab jest również badany w leczeniu neoadjuwantowym mięśniówkonaciekającego raka pęcherza moczowego w ramach badania GDFATHER-NEO. Wstępne dane mają wskazywać, że połączenie visugromabu z niwolumabem może zwiększać odsetek odpowiedzi i częstość patologicznych odpowiedzi całkowitych także u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali immunoterapii.

Ze względu na wczesny etap programu wyniki te wymagają dalszej obserwacji oraz potwierdzenia w większych, odpowiednio zaprojektowanych badaniach.

W Universitätsklinikum Würzburg przygotowywane jest ponadto badanie dotyczące kacheksji nowotworowej. Visugromab ma być w nim oceniany jako potencjalna metoda ograniczania niekontrolowanej utraty masy ciała i zaniku mięśni, które często towarzyszą zaawansowanej chorobie nowotworowej. Kierunek ten wynika z biologicznej roli GDF-15, który uczestniczy między innymi w regulacji apetytu, metabolizmu i masy ciała.

Od badań podstawowych do programu klinicznego

Rozwój visugromabu stanowi przykład translacyjnej immunoonkologii, w której odkrycia dotyczące mechanizmów molekularnych są przekształcane w nowe strategie terapeutyczne, a następnie oceniane we wczesnych badaniach klinicznych.

Prof. dr Hermann Einsele, dyrektor Medizinische Klinik II i rzecznik Nationales Centrum für Tumorerkrankungen NCT WERA, zaznaczył, że opublikowane wyniki pokazują, w jaki sposób koncepcja wywodząca się z badań podstawowych prowadzonych w Würzburgu może rozwinąć się w międzynarodowy program kliniczny.

„Dla naszych pacjentek i pacjentów może to w przyszłości oznaczać dodatkowe możliwości terapeutyczne w sytuacjach, w których klasyczne immunoterapie osiągają granice swojej skuteczności” – podsumował prof. dr Hermann Einsele.

Wnioski

Długoterminowe wyniki badania GDFATHER-01 wskazują, że zablokowanie GDF-15 za pomocą visugromabu może u części pacjentów przywracać skuteczność immunoterapii anty-PD-1 po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia. Najbardziej interesującym sygnałem jest nie tylko sam odsetek odpowiedzi, lecz przede wszystkim ich głębokość i czas trwania.

Jednocześnie są to dane z badania fazy I/II bez randomizowanej grupy kontrolnej. Przed ewentualnym włączeniem visugromabu do standardów leczenia konieczne będzie potwierdzenie jego skuteczności, bezpieczeństwa i wpływu na przeżycie w większych badaniach porównawczych.

Źródło: Journal of Hematology & Oncology, Long-term follow-up of a phase 1/2 trial of anti-GDF-15 antibody visugromab plus anti-PD-1 antibody nivolumab in anti-PD-1/-L1 relapsed/refractory solid tumors.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-026-01818-2