ECM1 hamuje zwłóknienie wątroby, wpływając na mediatory przekształcające czynnik wzrostu TGF-β z biologicznie nieaktywnej w aktywną formę.
Zespół badawczy „Molekularna Hepatologia” z II Kliniki Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Centrum Medycyny w Mannheim (UMM), kierowany przez profesora dra Stevena Dooleya, odkrył istotny mechanizm zwłóknienia wątroby. Wyniki badań opublikowano w renomowanym czasopiśmie gastroenterologicznym Gut. Prace te skupiają się na roli białka macierzy zewnątrzkomórkowej ECM1 jako potencjalnego celu nowych terapii zapobiegających zwłóknieniu wątroby.
Około 5 milionów osób w Niemczech cierpi na przewlekłe choroby wątroby, których najczęstsze przyczyny to przewlekłe spożywanie alkoholu, zakażenie wirusami zapalenia wątroby oraz stłuszczenie wątroby. Uszkodzenie hepatocytów wywołuje reakcje zapalne, prowadzące w dłuższym czasie do zwłóknienia wątroby. Zwłóknienie, będące późnym etapem przewlekłego uszkodzenia wątroby, charakteryzuje się „bliznowaceniem” narządu, czyli zastępowaniem tkanki wątrobowej przez tkankę łączną, co powoduje postępującą utratę funkcji wątroby. W Niemczech około 500 tysięcy osób cierpi na zwłóknienie wątroby, a skutecznych leków na tę chorobę wciąż brak.
Frederik Link, główny autor badania, w ramach swojej pracy doktorskiej, z pomocą dra Sai Wanga i zespołu badawczego, wykazał, jak ECM1 w zdrowej wątrobie działa jako strażnik, hamując aktywację czynnika wzrostu TGF-β. TGF-β odgrywa kluczową rolę w homeostazie wątroby i jest głównym czynnikiem napędzającym zwłóknienie wątroby. Jego aktywna forma stymuluje aktywację komórek gwiaździstych wątroby (HSC), które przekształcają się w miofibroblasty, produkujące nadmiar tkanki łącznej. Regulacja aktywacji TGF-β może więc stanowić obiecujący cel terapeutyczny w leczeniu zwłóknienia wątroby.
Już w 2019 roku badacze z Mannheim, we współpracy z zespołem z Szanghaju, wykazali, że ECM1 zapobiega aktywacji TGF-β, utrzymując go w formie nieaktywnej. W najnowszym badaniu, finansowanym przez DFG, zidentyfikowano kluczowe mediatory tego mechanizmu: trombospondynę-1 (TSP-1), proteazę ADAMTS1 oraz metaloproteinazy macierzy MMP-2 i MMP-9. Eksperymenty wykazały, że zwiększona ekspresja ECM1 w komórkach gwiaździstych wątroby blokuje aktywację TGF-β przez wymienione mediatory.
Badacze przeprowadzili także badania interakcji in vitro, identyfikując sekwencje aminokwasów odpowiedzialne za bezpośrednie wiązanie ECM1 z TSP-1 (sekwencja KRFK) i ADAMTS1 (sekwencja KTFR), co pozwala na hamowanie aktywności proteolitycznej metaloproteinaz. W modelach zwierzęcych potwierdzono skuteczność tych sekwencji, a badania próbek wątroby od pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby wykazały odwrotną korelację pomiędzy poziomami ECM1 a aktywacją TGF-β.
Praca ta dostarcza nowych danych na temat procesów zachodzących w uszkodzonej wątrobie i podkreśla ochronną rolę ECM1. Odkryty mechanizm stanowi obiecującą podstawę dla przyszłych terapii zwłóknienia wątroby, które będą przedmiotem dalszych badań naukowych.
Molekulare Hepatologie
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg
ECM1 attenuates hepatic fibrosis by interfering with mediators of latent TGF-β1 activation
DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333213
