Wirus HPV odgrywa kluczową rolę w rozwoju rzadkich nowotworów jamy nosowej i zatok przynosowych

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) może odgrywać kluczową rolę w powstawaniu niektórych rzadkich przypadków płaskonabłonkowych raków jamy nosowej i zatok przynosowych (SNSCC – sinonasal squamous cell carcinoma). Wynika to z obszernego badania przeprowadzonego przez naukowców ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa oraz Centrum Onkologii im. Kimmela. W trakcie analiz badacze zidentyfikowali również wspólne mutacje występujące w tych nowotworach oraz potencjalną terapię skojarzoną. Badanie było częściowo finansowane przez amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (NIH).

Geneza SNSCC nie była dotychczas dobrze poznana, jak zauważa starszy autor badania, dr Nyall London Jr., profesor otolaryngologii oraz chirurgii głowy i szyi na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa. Wcześniejsze badania sugerowały, że około 25% tych nowotworów jest związanych z infekcją HPV, który – jak wykazano wcześniej – odgrywa kluczową rolę w innych nowotworach głowy i szyi. Do tej pory nie było jednak jasne, czy HPV rzeczywiście inicjuje powstawanie tych guzów, czy też pozostaje neutralnym „towarzyszem”.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie „Nature Communications” 11 czerwca tego roku zespół kierowany przez Londona po raz pierwszy przeprowadził kompleksową, ogólnogenomową analizę SNSCC związanych oraz niezwiązanych z HPV. Częstość występowania SNSCC jest szacowana na zaledwie 3 przypadki na milion osób rocznie. Nowotwory te, rozwijające się w trudno dostępnych miejscach – w okolicy oczu i za nosem – osiągają często znaczne rozmiary, zanim zaczną dawać objawy kliniczne, co komplikuje ich leczenie. Pięcioletni wskaźnik przeżycia wynosi około 50%.

„Nasze odkrycia dostarczają istotnych informacji na poziomie genetycznym, pogłębiając wiedzę o tych rzadkich nowotworach nosa i zatok przynosowych” – mówi Fernando Zamuner, współautor badania z Wydziału Otolaryngologii Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa.

Podczas analizy naukowcy przeprowadzili sekwencjonowanie DNA próbek tkankowych od 56 pacjentów z SNSCC oraz zdrowych tkanek jako grupy kontrolnej. Z tej grupy 37 przypadków zostało uznanych za związane z HPV. Większość guzów HPV-zależnych zlokalizowana była w jamie nosa, natomiast niezależne od HPV – w zatoce szczękowej. Pacjenci z nowotworami związanymi z HPV byli statystycznie młodsi (średnio 60,8 lat) niż ci z guzami HPV-niezależnymi (66,3 lat).

W przypadku guzów HPV-niezależnych najczęstszymi mutacjami były zmiany w genach TP53, NOTCH1, KRAS, CDKN2A, COL2A1, FAT4, FBXW7 oraz ROS1. Profil mutacji w guzach HPV-zależnych był wyraźnie odmienny – dominowały mutacje genów KMT2D, FGFR3, KMT2C, GOLGA5, TET1 i ARID1B.

Analiza wykazała również obecność specyficznych hotspotów mutacyjnych typowych dla HPV-zależnych SNSCC. Znaleziono istotne hotspoty dla genu PIK3CA (E542K/E545K) oraz FGFR3 (S249C). Co ważne, tego rodzaju mutacje nie występowały w guzach HPV-niezależnych. Ponadto naukowcy odkryli nowe mutacje, wcześniej nieopisywane w innych typach nowotworów, obejmujące m.in. KMT2C N729D, AP3S1 P158L, UBXN11, MT-ND4 i MT-ND5.

Badacze ocenili również wpływ najczęstszych mutacji na rokowanie pacjentów. Obecność mutacji TP53 była związana z gorszym rokowaniem u pacjentów z HPV-niezależnymi guzami SNSCC. Natomiast w grupie guzów HPV-zależnych gorsze rokowanie korelowało z mutacjami genów KMT2D oraz FGFR3.

Potwierdzając aktywną rolę HPV w rozwoju SNSCC, naukowcy stwierdzili dodatkowe charakterystyczne cechy tych nowotworów, takie jak sygnatura mutacyjna APOBEC, integracja wirusa w charakterystycznych punktach oraz częste zmiany w regulatorach epigenetycznych.

Eksperymentalne badania ścieżek molekularnych wskazały na zwiększoną aktywność szlaków sygnałowych PI3K oraz YAP/TAZ w guzach HPV-zależnych, a PI3K, RAS i MYC – w guzach HPV-niezależnych. Zastosowanie inhibitorów szlaków PI3K (alpelisib) i YAP/TAZ (verteporfina) wykazało synergistyczne działanie hamujące wzrost komórek nowotworowych.

Chociaż wyniki wymagają potwierdzenia w większej grupie pacjentów, jak zaznacza dr London: „Zaskakujące jest to, że zidentyfikowaliśmy pięć nowych mutacji specyficznych dla HPV-zależnych płaskonabłonkowych raków nosa i zatok, które dotychczas nie były obserwowane w innych nowotworach. Obecnie staramy się ustalić biologiczne znaczenie tych zmian”.

Obecnie prowadzone są także dodatkowe analizy dotyczące epidemiologii i czynników ryzyka HPV w tych nowotworach.

Badanie było częściowo finansowane przez Intramuralny Program Badawczy NIH, Centrum Badań nad Rakiem oraz Narodowy Instytut Onkologii, jak również grantem badawczym firmy Merck Sharp & Dohme LLC.

W badaniu uczestniczyli również współautorzy z Narodowego Instytutu Onkologii, Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego oraz Szkoły Medycznej Uniwersytetu Harvarda.

Źródło: Johns Hopkins Medicine