Wirusowa zagadka: dlaczego ludzie są podatni na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, a małpy nie?
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) jest jedną z głównych przyczyn przewlekłych chorób wątroby. HBV przenosi się między ludźmi poprzez kontakt z krwią lub płynami ustrojowymi. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) co roku na świecie zgłaszanych jest 1,2 miliona nowych zakażeń HBV. Wirus ten zakaża jedynie kilka gatunków, w tym ludzi i szympansy. Mimo bliskiego pokrewieństwa ewolucyjnego, małpy należące do grupy małp Starego Świata są naturalnie odporne na zakażenie HBV. Nowe badanie, opublikowane w Nature Communications 25 października 2024 roku, rzuca światło na tę zagadkę. Zespół badaczy, w tym dr Kaho Shionoya z Tokyo University of Science, dr Jae-Hyun Park, dr Toru Ekimoto, dr Mitsunori Ikeguchi i dr Sam-Yong Park z Yokohama City University oraz dr Norimichi Nomura z Kyoto University, pod kierownictwem prof. Koichi Watashi, przeprowadził badania wyjaśniające mechanizm tej odporności.
Wykorzystując mikroskopię krioelektronową, naukowcy zrekonstruowali strukturę receptora błonowego w komórkach wątroby, zwanego polipeptydem transportującym kwas taurocholowy sodu (NTCP), u makaków. HBV wiąże się z ludzkim NTCP (hNTCP) za pomocą regionu preS1 w białku powierzchniowym wirusa. Prof. Watashi wyjaśnia: „Zidentyfikowaliśmy sposób wiązania NTCP z preS1, w którym zaangażowane są dwie funkcjonalne strony w hNTCP. W przypadku NTCP makaka (mNTCP) obie te funkcje wiązania są utracone z powodu przeszkód sterycznych i niestabilności w stanie wiązania preS1.”
Aby zrozumieć tę „międzygatunkową barierę” w transmisji wirusa, zespół badaczy porównał struktury hNTCP i mNTCP, identyfikując różnice w resztach aminokwasowych kluczowych dla wiązania HBV i jego wnikania do komórek wątroby. Chociaż hNTCP i mNTCP mają 96% homologii aminokwasowej, różni je 14 aminokwasów. Kluczową różnicą jest obszerny łańcuch boczny argininy w pozycji 158 w mNTCP, który uniemożliwia głębokie osadzenie preS1 w kieszeni wiążącej kwasy żółciowe NTCP. W przypadku ludzkiego NTCP, aminokwasem w tej pozycji jest glicyna, o znacznie mniejszym łańcuchu bocznym, co umożliwia skuteczne wejście wirusa.
Co ciekawe, zamiana glicyny na argininę w mNTCP nastąpiła w miejscu oddalonym od miejsca wiązania kwasów żółciowych. Prof. Watashi dodaje: „Te zwierzęta prawdopodobnie wykształciły mechanizmy unikania infekcji HBV, nie zmieniając przy tym zdolności transportu kwasów żółciowych. Zgodnie z wynikami analizy filogenetycznej, w pozycji 158 NTCP zaszła silna selekcja pozytywna, prawdopodobnie wynikająca z presji wywieranej przez HBV. Podobną ewolucję molekularną, ukierunkowaną na unikanie zakażeń wirusowych, zaobserwowano również w przypadku innych receptorów wirusowych.” Dodatkowe eksperymenty laboratoryjne i symulacje wykazały, że aminokwas w pozycji 86 jest również krytyczny dla stabilizacji stanu związania NTCP z domeną preS1 HBV. Gatunki niewrażliwe na zakażenie nie posiadają lizyny w tej pozycji (lizyna ma duży łańcuch boczny); zamiast niej makaki mają asparaginę, która przyczynia się do oporności na HBV.
Naukowcy zauważyli również, że kwasy żółciowe i preS1 HBV rywalizują o wiązanie z NTCP, a struktura długiego łańcucha ogonowego kwasów żółciowych hamuje wiązanie preS1. Komentując te wyniki, prof. Watashi stwierdził: „Kwasy żółciowe z długimi sprzężonymi łańcuchami wykazywały właściwości anty-HBV. Obecnie trwają prace nad rozwojem związków anty-HBV opartych na kwasach żółciowych, a nasze wyniki mogą być przydatne w projektowaniu takich inhibitorów wejścia wirusa.”
W świecie, w którym większość zakażeń HBV koncentruje się w krajach o niskich i średnich dochodach, wysokie koszty leczenia stanowią nie tylko kryzys zdrowotny, ale także obciążenie ekonomiczne wpływające na całe społeczeństwa. Niniejsze przełomowe badanie rzuca światło na to, jak naturalna ewolucja wyposażyła niektóre gatunki w mechanizmy obronne przeciwko tej wyniszczającej chorobie, stanowiąc istotny krok naprzód w zrozumieniu interakcji wirusów z gospodarzem. Dzięki odkryciu struktury mNTCP i zidentyfikowaniu aminokwasów umożliwiających wnikanie wirusa do komórek wątroby, naukowcy otworzyli nowe ścieżki terapeutyczne. Ponadto implikacje tych badań wykraczają poza HBV, oferując kluczowe wskazówki dotyczące innych wirusów, takich jak SARS-CoV-2, oraz ich zdolności do przekraczania barier gatunkowych. Badania te nie tylko pogłębiają naszą wiedzę na temat dynamiki wirusów, ale również stanowią ważne narzędzie w dążeniu do przewidywania i zapobiegania przyszłym pandemiom.
Przyszłość globalnego zdrowia zależy od tych odkryć, które obiecują bardziej sprawiedliwy dostęp do leczenia i silniejszą obronę przed nowymi zagrożeniami wirusowymi.
Źródło: Nature Communications, Tokyo University of Science
