Witamina B3 może ograniczać ciężkość ultrarzadkiego niedoboru NAXD

Dzieci z ultrarzadkim niedoborem NAXD mogą odnieść korzyść z wcześnie rozpoczętego leczenia dużymi dawkami niacyny, czyli witaminy B3. Międzynarodowe badanie rozszerzyło wiedzę o obrazie klinicznym tej potencjalnie śmiertelnej choroby genetycznej i wykazało, że jej przebieg może obejmować nie tylko gwałtowną neurodegenerację, ale również ciężkie zaburzenia kardiologiczne oraz nieprawidłowości ujawniające się jeszcze przed urodzeniem.

W artykule:

• Czym jest niedobór NAXD
• Dlaczego infekcje mogą wywoływać gwałtowne pogorszenie
• Jak niacyna może wspierać metabolizm energetyczny komórek
• Wyniki leczenia dzieci dużymi dawkami witaminy B3
• Zróżnicowany obraz neurologiczny, kardiologiczny i prenatalny choroby
• Znaczenie wczesnego rozpoznania i dalszych badań

Czym jest niedobór NAXD?

Niedobór NAXD jest ultrarzadką chorobą genetyczną, która może prowadzić do gwałtownie postępującego uszkodzenia układu nerwowego, ciężkich zaburzeń czynności serca, a w najpoważniejszych przypadkach do śmierci dziecka. Chorobę powodują patogenne warianty genu NAXD, którego prawidłowe działanie jest istotne dla utrzymania metabolizmu energetycznego komórek.

Gen NAXD koduje białko uczestniczące w ochronie komórkowych zasobów dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego, czyli NAD. NAD jest jednym z podstawowych kofaktorów metabolicznych, niezbędnym między innymi w reakcjach utleniania i redukcji oraz w procesach prowadzących do wytwarzania energii komórkowej.

W przebiegu niedoboru NAXD dochodzi do zaburzenia mechanizmów odpowiedzialnych za usuwanie nieprawidłowych, uwodnionych form NAD. Może to zakłócać funkcjonowanie enzymów metabolicznych i zwiększać podatność komórek na dekompensację energetyczną. Szczególnie wrażliwe są tkanki o dużym zapotrzebowaniu energetycznym, w tym mózg i mięsień sercowy.

Choroba może ujawnić się dopiero po infekcji

Dzieci z niedoborem NAXD często rodzą się bez widocznych objawów choroby i początkowo mogą rozwijać się prawidłowo. Gwałtowne pogorszenie może nastąpić dopiero pod wpływem stresu metabolicznego, na przykład podczas gorączki, infekcji wirusowej lub niewielkiego urazu.

Według autorów badania nawet powszechne zakażenia wieku dziecięcego, takie jak grypa lub COVID-19, mogą uruchomić nagłą i ciężką dekompensację, prowadzącą przede wszystkim do uszkodzenia mózgu i serca. U chorego dziecka mogą pojawić się napady padaczkowe, zaburzenia świadomości, utrata wcześniej nabytych umiejętności, opóźnienie rozwoju lub szybko postępujące objawy neurologiczne.

W dwóch opisanych przypadkach początek choroby nastąpił po zakażeniu SARS-CoV-2. Zdaniem badaczy podkreśla to szczególną podatność dzieci z niedoborem NAXD na następstwa infekcji oraz znaczenie zapobiegania chorobom zakaźnym, w tym realizacji zalecanych szczepień ochronnych.

Niacyna jako potencjalne leczenie przyczynowe

Badanie prowadzone przez Murdoch Children’s Research Institute oraz Luxembourg Centre for Systems Biomedicine istotnie rozszerzyło dotychczasową wiedzę na temat niedoboru NAXD. Wyniki sugerują, że wczesne stosowanie dużych dawek niacyny może wspierać szlaki odpowiedzialne za wytwarzanie energii i ograniczać ryzyko ciężkiej dekompensacji metabolicznej.

Niacyna jest jedną z postaci witaminy B3 oraz prekursorem związków wykorzystywanych przez organizm do syntezy NAD. Autorzy zakładają, że zwiększenie dostępności prekursora może pomóc w podtrzymaniu prawidłowych zasobów NAD i wspierać funkcjonowanie komórek mimo genetycznie uwarunkowanej niewydolności mechanizmu naprawczego.

Nie oznacza to jednak, że standardowa suplementacja witaminą B3 dostępna bez recepty jest odpowiednim sposobem leczenia choroby. W badaniu stosowano niacynę w dużych dawkach, a terapia dzieci z niedoborem NAXD powinna być prowadzona przez specjalistyczny zespół zajmujący się wrodzonymi chorobami metabolicznymi. Wysokie dawki niacyny mogą powodować działania niepożądane i wymagają monitorowania klinicznego oraz laboratoryjnego.

Cztery leczone dzieci przeżyły infekcje i gorączkę

W ramach badania zidentyfikowano dziewięcioro kolejnych dzieci z niedoborem NAXD, które skierowano do Murdoch Children’s Research Institute w celu przeprowadzenia pogłębionej diagnostyki.

Czworo dzieci otrzymujących dużą dawkę witaminy B3 przeżyło epizody gorączki i infekcji, które w naturalnym przebiegu choroby mogły doprowadzić do ciężkiego uszkodzenia narządowego lub śmierci. Zdaniem autorów jest to zachęcający sygnał wskazujący, że odpowiednio wcześnie rozpoczęte leczenie może wpływać na przebieg choroby i poprawiać rokowanie.

Dr Nicole Van Bergen z Murdoch Children’s Research Institute zaznaczyła, że niedobór NAXD ma często dramatyczny przebieg. Dzieci mogą pogarszać się bardzo szybko nawet po łagodnej infekcji, a pozornie niegroźne zachorowania lub drobne urazy mogą prowadzić do powikłań bezpośrednio zagrażających życiu.

Według badaczki przeżycie kolejnych infekcji przez dzieci leczone dużymi dawkami witaminy B3 daje nową nadzieję pacjentom i ich rodzinom. Jednocześnie konieczne są dalsze badania nad bezpieczeństwem i skutecznością długotrwałego stosowania niacyny.

Szersze spektrum objawów niedoboru NAXD

Badanie wykazało, że obraz kliniczny niedoboru NAXD jest bardziej zróżnicowany, niż wcześniej sądzono. Poszczególne zmiany w różnych obszarach genu NAXD mogą być związane z odmiennymi postaciami choroby.

U czworga dzieci obserwowano bardziej typowy przebieg neurologiczny, obejmujący pogorszenie po przebytej infekcji, napady padaczkowe oraz opóźnienie rozwoju. U kolejnych czworga dominowały ciężkie powikłania kardiologiczne. W jednym przypadku ciężka neurodegeneracja rozpoczęła się jeszcze przed urodzeniem i doprowadziła do urodzenia martwego dziecka.

Dotychczas niedobór NAXD kojarzono przede wszystkim z ostrą encefalopatią i neurodegeneracją wywoływaną przez gorączkę lub infekcję. Nowe obserwacje wskazują, że diagnostykę molekularną należy rozważać także u pacjentów z nietypowymi zaburzeniami neurologicznymi, niewyjaśnioną ciężką kardiomiopatią lub nieprawidłowościami ujawniającymi się w okresie prenatalnym.

Wczesne rozpoznanie może zmienić rokowanie

Wyniki badania mogą pomóc lekarzom wcześniej rozpoznawać niedobór NAXD, szczególnie u dzieci, u których jednocześnie występują objawy neurologiczne i kardiologiczne albo których stan gwałtownie pogarsza się podczas infekcji.

Wczesna diagnoza jest szczególnie istotna, ponieważ umożliwia rozpoczęcie leczenia przed kolejnym epizodem gorączki lub zakażenia. Pozwala również opracować plan postępowania w stanach nagłych, uwzględniający ograniczenie katabolizmu, zabezpieczenie podaży energii, leczenie infekcji oraz monitorowanie neurologiczne i kardiologiczne.

Rozpoznanie molekularne ma też znaczenie dla poradnictwa genetycznego. Niedobór NAXD jest chorobą dziedziczną, dlatego potwierdzenie patogennych wariantów genu pozwala określić ryzyko wystąpienia choroby u kolejnego dziecka oraz rozważyć odpowiednie możliwości diagnostyki prenatalnej lub preimplantacyjnej.

Potrzebne są dalsze badania nad bezpieczeństwem leczenia

Przedstawione wyniki są obiecujące, jednak dotyczą bardzo małej grupy pacjentów z ultrarzadką chorobą. Na ich podstawie nie można jeszcze precyzyjnie określić optymalnej dawki niacyny, momentu rozpoczęcia leczenia, docelowego czasu terapii ani pełnego profilu bezpieczeństwa.

Nie wiadomo również, w jakim stopniu leczenie może zapobiec wszystkim postaciom choroby i czy będzie równie skuteczne u pacjentów z różnymi wariantami genu NAXD. Konieczne jest dalsze monitorowanie dzieci, w tym ocena ich rozwoju neurologicznego, czynności serca, tolerancji leczenia oraz częstości kolejnych dekompensacji metabolicznych.

Zespół badawczy analizuje także leki, które w innych wskazaniach zwiększają dostępność energii komórkowej. Naukowcy chcą ustalić, czy takie preparaty mogłyby być bezpiecznie wykorzystane w leczeniu niedoboru NAXD. Zastosowanie już istniejących leków mogłoby być szybsze i tańsze niż opracowanie całkowicie nowej substancji.

Międzynarodowa współpraca badawcza

Badanie prowadzili naukowcy z Murdoch Children’s Research Institute i Luxembourg Centre for Systems Biomedicine. W pracach uczestniczyli również badacze reprezentujący University of Melbourne, Nicklaus Children’s Health System, Children’s Hospital of Philadelphia, Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez, The Children’s Hospital at Westmead, University of Sydney, University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, University of Southampton, Vietnam National Children’s Hospital oraz Queensland Children’s Hospital.

Wśród autorów publikacji znaleźli się m.in. Najmesadat Seyedkatouli, Liana N. Semcesen, Lucia Gallucci, Tim Sikora, Jean-François Conrotte, David R. Thorburn, David A. Stroud, John Christodoulou, Carole L. Linster i Nicole J. Van Bergen. W badaniu uczestniczyła również sieć MitoMDT Diagnostic Network for Genomics and Omics.

Znaczenie wyników dla praktyki klinicznej

Niedobór NAXD został opisany jako jednostka chorobowa dopiero w 2019 roku, dlatego wiedza na temat jego przebiegu, diagnostyki i leczenia nadal jest ograniczona. Nowa publikacja stanowi ważny krok w kierunku uznania choroby za potencjalnie poddającą się leczeniu, pod warunkiem odpowiednio wczesnego rozpoznania i rozpoczęcia terapii.

W praktyce klinicznej niedobór NAXD należy brać pod uwagę u niemowląt i dzieci z ostrą encefalopatią, napadami padaczkowymi, regresją rozwojową, niewyjaśnioną kardiomiopatią lub gwałtownym pogorszeniem stanu neurologicznego podczas gorączki. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, u których standardowa diagnostyka infekcyjna, toksykologiczna i metaboliczna nie wyjaśnia ciężkości objawów.

Autorzy podkreślają, że konieczne jest dalsze badanie poszczególnych podtypów choroby. Dostępne obserwacje wskazują jednak, że szybkie rozpoznanie, zapobieganie infekcjom i wdrożenie kontrolowanej terapii niacyną mogą istotnie zmienić rokowanie części pacjentów.

Źródło: Journal of Inherited Metabolic Disease, „NAXD Deficiency: Heterogeneous Phenotypes and Positive Response to Niacin Treatment”.
DOI: https://doi.org/10.1002/jimd.70217