Wykorzystanie zatwierdzonych leków przeciwnowotworowych może przyspieszyć rozwój nowych metod leczenia choroby Crohna

Badacze z University of Houston przedstawili nowe podejście do leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna, które może zmienić sposób postrzegania tej przewlekłej choroby zapalnej jelit. Zamiast skupiać się wyłącznie na tłumieniu stanu zapalnego i łagodzeniu objawów, naukowcy koncentrują się na usunięciu jednej z podstawowych przyczyn schorzenia – zaburzeń regeneracji nabłonka jelitowego. W badaniu wykorzystano dwa już zarejestrowane leki onkologiczne, które mogą pomóc odbudować uszkodzoną barierę jelitową i przerwać błędne koło przewlekłego zapalenia.

W artykule

• Choroba Leśniowskiego-Crohna a uszkodzenie bariery jelitowej
• Dlaczego obecne terapie nie zapewniają trwałej remisji większości pacjentów
• Kluczowa rola przewlekłego sygnału stresowego w komórkach nabłonka
• Dwa leki przeciwnowotworowe z potencjałem terapeutycznym
• Organoidy pacjentów jako nowoczesne narzędzie badawcze
• Szansa na szybsze wdrożenie nowej terapii do praktyki klinicznej

Zmiana sposobu myślenia o chorobie

Biolodzy z University of Houston, Baylor College of Medicine oraz The University of Texas MD Anderson Cancer Center opisali nowe spojrzenie na patogenezę choroby Leśniowskiego-Crohna. Według autorów schorzenie może być napędzane nie tylko przez nadmierną aktywność układu odpornościowego, ale również przez pierwotne zaburzenia funkcjonowania komórek nabłonka jelitowego.

Choroba Leśniowskiego-Crohna jest przewlekłą zapalną chorobą jelit, która dotyka około miliona osób w Stanach Zjednoczonych. W jej przebiegu dochodzi do uszkodzenia nabłonka wyściełającego jelita, co prowadzi do utraty integralności tzw. bariery jelitowej. W efekcie bakterie, toksyny i inne czynniki obecne w świetle przewodu pokarmowego mogą przenikać do organizmu, podtrzymując przewlekły stan zapalny i progresję choroby.

Obecnie podstawę leczenia stanowią leki przeciwzapalne oraz immunosupresyjne. Pomimo znaczącego postępu terapeutycznego jedynie około 20% pacjentów osiąga długotrwałą remisję dzięki standardowym metodom leczenia.

Badanie opublikowane w czasopiśmie Gastro Hep Advances sugeruje, że kluczowym elementem choroby mogą być wrodzone lub nabyte defekty komórek nabłonka jelitowego, które jednocześnie nasilają odpowiedź immunologiczną.

Jak podkreśla prof. Seema Khurana z University of Houston:

To zmiana paradygmatu w sposobie myślenia o tej chorobie. Obecne terapie głównie kontrolują objawy, ponieważ nie znamy dokładnych przyczyn schorzenia. Uważamy, że nasze badania przybliżają nas do identyfikacji mechanizmów napędzających chorobę.

Przewlekły sygnał stresowy niszczy nabłonek jelit

Prof. Khurana od niemal trzech dekad prowadzi badania z zakresu gastroenterologii. Już w 2018 roku jej zespół wykazał, że stan bariery jelitowej jest ściśle związany z postępem choroby Leśniowskiego-Crohna.

Wówczas zauważono, że pod wpływem przewlekłego stresu komórkowego jelita pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna przestają skutecznie regenerować uszkodzony nabłonek. Zamiast odbudowy tkanek dochodzi do śmierci komórek nabłonkowych.

W najnowszym badaniu wykazano, że dysfunkcyjne komórki nabłonkowe nie tylko nie regenerują się prawidłowo, ale również aktywnie hamują procesy naprawcze.

W zdrowych komórkach sygnał stresowy pojawia się przejściowo i zanika po ustąpieniu czynnika uszkadzającego. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna pozostaje on aktywny przez cały czas.

Według badaczy permanentna aktywacja tego szlaku prowadzi do występowania nekroptozy – regulowanej formy śmierci komórkowej, która dodatkowo nasila proces zapalny.

Leki przeciwnowotworowe mogą wspierać odbudowę jelit

Zespół badawczy przeanalizował możliwość wykorzystania już istniejących leków przeciwnowotworowych w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.

Badacze odkryli, że niskie stężenia dwóch inhibitorów kinaz tyrozynowych – pazopanibu oraz ponatynibu – mogą skutecznie hamować patologiczny sygnał stresowy w komórkach nabłonka.

Oba leki ograniczały aktywację mechanizmów prowadzących do śmierci komórek i jednocześnie wspierały naturalne procesy regeneracji błony śluzowej jelita.

Zdaniem autorów może to pozwolić na przerwanie błędnego koła obejmującego:

• uszkodzenie bariery jelitowej,
• aktywację odpowiedzi immunologicznej,
• przewlekły stan zapalny,
• dalsze niszczenie nabłonka,
• progresję choroby.

Odbudowa bariery jelitowej mogłaby natomiast prowadzić do trwałej poprawy stanu pacjentów.

Organoidy pacjentów zwiększają wiarygodność wyników

W badaniu wykorzystano organoidy pochodzące od pacjentów, czyli miniaturowe struktury tkankowe hodowane z rzeczywistych komórek pobranych od chorych.

Technologia organoidów jest obecnie uznawana za jeden z najbardziej zaawansowanych modeli badawczych w biologii i medycynie translacyjnej. Pozwala ona znacznie lepiej odzwierciedlić procesy zachodzące w ludzkim organizmie niż klasyczne hodowle komórkowe.

Dzięki temu uzyskane wyniki mogą mieć większą wartość kliniczną i stanowić solidną podstawę do projektowania przyszłych badań z udziałem pacjentów.

Duża szansa na szybsze wdrożenie terapii

Jednym z najważniejszych aspektów projektu jest wykorzystanie leków, które zostały już wcześniej zatwierdzone przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA).

Repozycjonowanie leków pozwala znacząco skrócić proces wdrażania nowych terapii. Opracowanie zupełnie nowego leku zwykle trwa od 10 do 15 lat i może kosztować od 1 do 2 miliardów dolarów.

W przypadku pazopanibu i ponatynibu wiele danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania jest już dostępnych, co może przyspieszyć rozpoczęcie badań klinicznych w nowym wskazaniu.

Jak podkreśla prof. Khurana, pacjenci cierpiący na przewlekłą chorobę Leśniowskiego-Crohna potrzebują skutecznych rozwiązań możliwie jak najszybciej, dlatego celem zespołu było opracowanie wyników o jak największym potencjale praktycznego zastosowania.

Źródło: Gastro Hep Advances, Repurposing FDA-Approved Drugs to Restore Epithelial Regeneration in Crohn’s Disease
DOI: https://www.ghadvances.org/article/S2772-5723(26)00071-3/fulltext