Zaawansowana technika mapowania obwodów mózgowych ujawnia nowy cel terapeutyczny dla leków przeciwlękowych

Badacze z Weill Cornell Medicine zidentyfikowali w modelu przedklinicznym specyficzny obwód mózgowy, którego hamowanie wydaje się redukować lęk bez skutków ubocznych. Ich praca sugeruje nowy cel terapeutyczny w leczeniu zaburzeń lękowych i pokrewnych schorzeń, a także demonstruje ogólną strategię opartą na metodzie zwanej fotofarmakologią, służącą do mapowania wpływu leków na mózg.

W badaniu opublikowanym 28 stycznia w czasopiśmie Neuron naukowcy przeanalizowali działanie eksperymentalnych związków aktywujących receptory metabotropowe glutaminianu typu 2 (mGluR2) w komórkach nerwowych. Choć receptory te występują w wielu obwodach mózgowych, zespół wykazał, że ich aktywacja w konkretnym obwodzie kończącym się w obszarze mózgu związanym z emocjami – w ciele migdałowatym – prowadzi do zmniejszenia objawów lęku bez widocznych skutków ubocznych. Obecnie stosowane terapie zaburzeń lękowych i pokrewnych schorzeń, takich jak zaburzenia paniczne, mogą powodować niepożądane działania, w tym zaburzenia poznawcze.

— Nasze wyniki wskazują na nowy i istotny cel terapeutyczny w leczeniu zaburzeń lękowych oraz pokazują, że nasza strategia oparta na fotofarmakologii może być szerzej stosowana do precyzyjnego odtwarzania działania leków w mózgu — powiedział główny autor badania, dr Joshua Levitz, profesor biochemii w Weill Cornell Medicine.

Pierwszymi autorami badania są dr Hermany Munguba i dr Ipsit Srivastava, byli i obecni doktoranci w laboratorium Levitza, oraz dr Vanessa Gutzeit, doktorantka w tym samym laboratorium w czasie trwania badania.

Aktywacja mGluR2 i jej wpływ na lęk

Aktywacja receptora mGluR2, który działa jak „ściemniacz” redukujący transmisję synaptyczną w neuronach, była wcześniej powiązana ze zmniejszeniem lęku w badaniach przedklinicznych i małych badaniach klinicznych. Jednak rozwój tej klasy leków został ograniczony z powodu obaw o potencjalne skutki uboczne. Receptory mGluR2 występują w wielu różnych obwodach mózgowych, a leki je aktywujące mogą oddziaływać także na inne podtypy receptorów mGluR, co zwiększa ryzyko niepożądanych działań.

W nowym badaniu zespół dr. Levitza opracował narzędzie umożliwiające precyzyjne mapowanie efektów działania leków na określone obwody mózgowe. W pierwszej fazie eksperymentów potwierdzono, że kluczowym obszarem, w którym aktywatory mGluR2 wywierają działanie przeciwlękowe, jest część ciała migdałowatego zwana ciałem migdałowatym podstawno-bocznym (BLA). Za pomocą narzędzi genetycznych i specjalnie znakowanego wirusa zdolnego do przemieszczania się „pod prąd” wzdłuż włókien nerwowych, naukowcy wyizolowali dwa konkretne obwody kończące się w BLA, które wykazywały wysoką ekspresję mGluR2 i indukowały objawy lęku u myszy, gdy były aktywne.

Fotofarmakologia w mapowaniu obwodów lękowych

Następnie zastosowali technikę fotofarmakologii, która została po raz pierwszy opracowana przez dr Levitza, gdy był on studentem na początku 2010 roku. Metoda ta wykorzystuje cząsteczki małocząsteczkowe przyłączone do receptorów mGluR2, które można aktywować w wybranych obwodach mózgu za pomocą światła o określonej długości fali.

Okazało się, że w jednym z obwodów BLA, biegnącym z brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej, aktywacja mGluR2 zmniejszała unikanie przestrzenne — klasyczny objaw lęku u myszy. Jednak efekt ten był powiązany z upośledzeniem pamięci roboczej, co sugeruje, że podobne mechanizmy mogą odpowiadać za zaburzenia poznawcze obserwowane u pacjentów stosujących typowe leki przeciwlękowe.

— Deficyt pamięci roboczej, który zaobserwowaliśmy, może być podstawą zaburzeń poznawczych związanych z klasycznymi lekami przeciwlękowymi — zauważył dr Levitz.

W drugim badanym obwodzie, biegnącym do BLA z wyspy – regionu integrującego bodźce sensoryczne i wewnętrzne (interoceptywne) – aktywacja mGluR2 miała inne działanie przeciwlękowe: normalizowała zachowania społeczne oraz apetyt. Co istotne, nie powodowała przy tym upośledzenia funkcji poznawczych, co wskazuje na możliwość dalszego badania tego obwodu jako potencjalnego celu terapeutycznego pozbawionego skutków ubocznych.

Poszukiwanie precyzyjnych celów terapeutycznych

— Kolejnym krokiem będzie znalezienie sposobu na selektywne celowanie w ten konkretny obwód, ponieważ nie można tego osiągnąć poprzez mGluR2, który występuje w wielu miejscach w mózgu — wyjaśnił dr Levitz.

Zespół badawczy obecnie pracuje nad tym zagadnieniem, a także rozszerza swoje badania na inne klasy leków, w tym opioidy i antydepresanty, wykorzystując nową metodę mapowania obwodów neuronalnych.

Źródło: Neuron, Weill Cornell Medicine