Zapalenie, limfocyty T i niewydolność serca: nowy etap badań Cardioimmune Interfaces

Universitätsmedizin Würzburg będzie przez kolejne cztery lata rozwijać badania nad wzajemnym oddziaływaniem układu sercowo-naczyniowego i odpornościowego. Deutsche Forschungsgemeinschaft przeznaczyła 12 mln euro na drugą fazę działalności Sonderforschungsbereich 1525 „Cardioimmune Interfaces”, obejmującego projekty z zakresu kardiologii, immunologii, biologii RNA, diagnostyki obrazowej, bioinformatyki, medycyny nuklearnej i farmacji.

W artykule:

• przedłużenie finansowania programu „Cardioimmune Interfaces”
• znaczenie zapalenia i odpowiedzi immunologicznej w chorobach serca
• badania nad interakcjami antygenów, przeciwciał i limfocytów T
• rozwój kardioimmunologii i kształcenie młodych naukowców
• nowe projekty dotyczące komórek CAR-T, nanotechnologii i transkryptomiki przestrzennej
• poszukiwanie nowych metod diagnostyki i immunoterapii niewydolności serca

Serce i układ odpornościowy badane wspólnie

Interdyscyplinarna współpraca jest jedną z najważniejszych cech działalności naukowej Universitätsmedizin Würzburg. Na kampusie specjaliści reprezentujący różne dziedziny współpracują w celu poprawy profilaktyki, diagnostyki i leczenia wielu chorób. Jednym z najważniejszych przykładów takiego podejścia jest Sonderforschungsbereich 1525 „Kardioimmunologiczne punkty styku”, którego angielska nazwa brzmi „Cardioimmune Interfaces”.

W ramach tego programu, finansowanego przez Deutsche Forschungsgemeinschaft od końca 2022 roku, naukowcy zajmujący się kardiologią, immunologią, biologią RNA, bioinformatyką, diagnostyką obrazową, medycyną nuklearną i farmacją wspólnie analizują reakcje zapalne oraz procesy immunologiczne uruchamiane w przebiegu różnych chorób mięśnia sercowego.

Unikatowe na świecie konsorcjum badawcze

– Łączymy ekspertki i ekspertów zajmujących się ściśle określonymi, ale niezwykle ważnymi zagadnieniami, którzy wcześniej nigdy ze sobą nie współpracowali. Dzięki temu udało się nam stworzyć w Würzburgu ośrodek wyjątkowy w skali światowej – powiedział prof. dr med. Stefan Frantz, dyrektor Medizinische Klinik I w Universitätsklinikum Würzburg i rzecznik SFB.

Recenzentów przekonały szczególna dynamika konsorcjum oraz ścisłe powiązanie poszczególnych projektów, obejmujących zarówno badania podstawowe, jak i zastosowania kliniczne. Deutsche Forschungsgemeinschaft zatwierdziła drugą fazę finansowania programu. W ciągu kolejnych czterech lat Sonderforschungsbereich otrzyma następne 12 mln euro.

Reakcje zapalne jako kluczowy mechanizm chorób serca

Reakcje zapalne i procesy immunologiczne odgrywają istotną rolę w rozwoju wielu chorób serca. Ich działanie może być zarówno ochronne, jak i szkodliwe. Po zawale mięśnia sercowego aktywacja układu odpornościowego początkowo wspiera gojenie uszkodzonych tkanek. Jeżeli jednak odpowiedź zapalna utrzymuje się zbyt długo, może prowadzić do pogorszenia funkcji serca.

Układ odpornościowy ma również istotne znaczenie w przewlekłych zaburzeniach ukrwienia mięśnia sercowego oraz w niewydolności serca. Mechanizmy odpowiedzialne za te zależności nie zostały jednak dotychczas w pełni poznane.

– Dopiero kiedy zrozumiemy te mechanizmy, będziemy mogli wykorzystywać je w sposób ukierunkowany terapeutycznie – podkreślił Stefan Frantz.

W pierwszym okresie finansowania naukowcy skupili się na czterech zasadniczych pytaniach badawczych. Analizowali, za pośrednictwem jakich nowych mechanizmów utrzymujące się reakcje immunologiczne i procesy zapalne mogą pogarszać czynność serca. Badali również, czy za pomocą nieinwazyjnych metod obrazowania można rozpoznać zwiększoną aktywność zapalną.

Kolejnym celem było rozwijanie translacji wyników badań, czyli przenoszenie koncepcji wypracowanych w laboratoriach do praktyki klinicznej. Równocześnie tworzono system szkolenia naukowców posiadających kompetencje zarówno w zakresie biologii zapalenia, jak i kardiologii.

Interakcje antygenów, przeciwciał i limfocytów T

– Osobiście fascynują mnie interakcje między antygenami i przeciwciałami, a także między antygenami i limfocytami T. Chodzi o to, w jaki sposób nasz układ odpornościowy, wykorzystując aktywne komórki obronne, czyli limfocyty T, oraz swoje narzędzia, czyli przeciwciała, reaguje na uszkodzenia własnych tkanek – wyjaśnił Stefan Frantz.

Jak dodał, równie interesujące jest oddziaływanie infekcji na te procesy oraz możliwość ich analizowania za pomocą nowoczesnych metod obrazowania. Technologie te pozwalają obserwować zjawiska zachodzące w organizmie, których wcześniej nie można było dokładnie prześledzić.

Prof. dr med. Alma Zernecke-Madsen, zastępczyni rzecznika SFB i dyrektorka Institut für Experimentelle Biomedizin II w Universitätsklinikum Würzburg, podkreśliła, że uczestnicy programu patrzą na serce przez pryzmat immunologii.

– Naszym celem jest identyfikacja nowych mechanizmów immunologicznych, a w konsekwencji także poszukiwanie nowych metod diagnostyki i immunoterapii niewydolności serca – powiedziała.

Międzynarodowe zainteresowanie kardioimmunologią rozwijaną w Würzburgu

Działalność badawczą i administracyjną SFB koordynują sekretarze naukowi programu: prof. dr med. Ulrich Hofmann oraz prof. dr rer. nat. Gustavo Ramos. Jednym z najważniejszych wydarzeń pierwszego okresu finansowania było zorganizowanie drugiego kongresu kardioimmunologicznego w Kloster Banz w Górnej Frankonii. Konferencję przeprowadzono przy wsparciu finansowym Deutsche Forschungsgemeinschaft.

W czerwcu 2024 roku w spotkaniu uczestniczyło 135 osób z różnych krajów. Przez trzy dni naukowcy wymieniali się wiedzą na temat najnowszych badań na styku immunologii i kardiologii, omawiali postępy w opracowywaniu interwencji terapeutycznych ukierunkowanych na zapalenie serca oraz rozwijali międzynarodową współpracę.

Kształcenie naukowców dla nowej dziedziny badawczej

Aby połączyć ośrodki zajmujące się kardioimmunologią w całych Niemczech, Gustavo Ramos zainicjował w Deutsche Gesellschaft für Kardiologie powstanie grupy roboczej „Kardio-Immunologie” – AG 46. Celem krajowej sieci jest wzmocnienie badań prowadzonych na styku kardiologii i immunologii.

Ramos angażuje się również w kształcenie młodych badaczy. Zainicjował między innymi organizowaną obecnie co roku „Summer School Cardio-Immune Interfaces”. Wydarzenie jest przygotowywane przez studentów i przyciąga doktorantów z całego świata.

– Rozwój kardioimmunologii wymaga młodych naukowców, którzy potrafią myśleć zarówno w kategoriach kardiologicznych, jak i immunologicznych. Tylko w ten sposób możliwa jest rzeczywista translacja wyników badań i efektywna współpraca interdyscyplinarna – wyjaśnił Gustavo Ramos.

Od grudnia 2023 roku biolog kieruje finansowaną przez Deutsche Forschungsgemeinschaft profesurą Heisenberga w dziedzinie immunokardiologii. Po pomyślnej ocenie stanowisko to ma zostać w 2029 roku przekształcone w stałą profesurę.

Ponad 200 publikacji, nowe stanowiska i zgłoszenia patentowe

Zdaniem Stefana Frantza rozwój zespołu jest jednym z najważniejszych sukcesów programu. W poprzednim okresie finansowania co trzeci spośród niemal 30 naukowców kierujących projektami w ramach SFB otrzymał profesurę lub został zatrzymany w ośrodku w Würzburgu. Utworzono również około 40 stanowisk doktoranckich.

Efektem pierwszej fazy działalności było ponad 200 publikacji naukowych. Około jedna piąta z nich ukazała się w czasopismach, których Impact Factor przekraczał 20. Oznacza to, że znaczną część wyników opublikowano w wysoko ocenianych międzynarodowych czasopismach naukowych.

Ponadto dokonano dwóch zgłoszeń patentowych. Jedno z nich dotyczyło rozwiązania związanego z obrazowaniem, a drugie technologii komórek CAR-T.

Nowe projekty dotyczące komórek CAR-T

Komórki CAR-T zostały pierwotnie opracowane na potrzeby leczenia nowotworów. W Unii Europejskiej terapie te są obecnie dopuszczone do leczenia wybranych nowotworów hematologicznych. Würzburg stał się jednym z ważnych międzynarodowych ośrodków badań nad terapiami CAR-T.

W odróżnieniu od klasycznej chemioterapii komórki CAR-T nie zwalczają nowotworu za pomocą podawanego bezpośrednio leku cytotoksycznego. Technologia ta polega na zmodyfikowaniu i ukierunkowaniu komórek układu odpornościowego pacjenta, aby skuteczniej rozpoznawały określone cele biologiczne.

Obecnie potencjalne zastosowanie komórek CAR-T jest badane również poza onkologią. W drugiej fazie działalności SFB naukowcy, wspólnie ze specjalistami hematologii z Würzburga, zamierzają opracowywać komórki CAR-T, które mogłyby wywierać korzystny wpływ na serce.

Badania tego rodzaju mają charakter eksperymentalny. Ich celem jest określenie, czy odpowiednio zaprojektowane komórki odpornościowe mogłyby modyfikować patologiczne reakcje immunologiczne uczestniczące w rozwoju chorób serca.

Nanotechnologia w celowanym dostarczaniu leków

Kolejny nowy projekt będzie prowadzony przez naukowców zajmujących się farmacją. Zakłada on opracowanie nanoskalowych systemów nośnikowych przeznaczonych do ukierunkowanego transportowania substancji leczniczych lub składników wykorzystywanych w diagnostyce obrazowej do ściśle określonych struktur docelowych.

Takie podejście może w przyszłości zwiększać precyzję terapii i diagnostyki, ograniczając jednocześnie ekspozycję pozostałych tkanek na podawane związki. Zastosowanie nanonośników w chorobach sercowo-naczyniowych wymaga jednak szczegółowego określenia ich biodostępności, rozmieszczenia w organizmie, bezpieczeństwa i selektywności wobec wybranych komórek.

Transkryptomika przestrzenna i modele organoidowe

Nowością będzie również projekt z zakresu transkryptomiki przestrzennej. Technologia ta umożliwia analizę profili ekspresji genów pojedynczych komórek bez utraty informacji o ich położeniu w obrębie tkanki.

W klasycznych analizach molekularnych materiał tkankowy bywa rozdzielany na pojedyncze komórki, przez co utracone zostają dane o ich wzajemnym sąsiedztwie i architekturze badanego narządu. Transkryptomika przestrzenna pozwala natomiast określić, które geny są aktywne w poszczególnych obszarach tkanki oraz jakie komórki uczestniczą w lokalnej odpowiedzi zapalnej.

Badacze zamierzają również wykorzystywać opracowane przez siebie modele organoidowe. Organoidy są trójwymiarowymi strukturami komórkowymi odtwarzającymi wybrane właściwości tkanek i narządów. Umożliwiają funkcjonalne badanie procesów biologicznych w warunkach laboratoryjnych, przy zachowaniu części złożonych interakcji między komórkami.

Nowe kierunki diagnostyki i terapii

Równocześnie kontynuowane będą wszystkie dotychczasowe projekty badawcze. Program SFB zaplanowano na maksymalny okres finansowania wynoszący 12 lat, dlatego kolejne etapy mają służyć zarówno rozwijaniu już uzyskanych wyników, jak i wdrażaniu nowych technologii.

– Cała struktura rozwinęła się znakomicie. W działania zaangażowany jest cały ośrodek. Dzięki temu zdecydowanie zbliżamy się do celu, jakim jest opracowanie nowych, opartych na immunologii metod diagnostycznych i terapeutycznych w medycynie sercowo-naczyniowej – podsumował Stefan Frantz.

Źródło: Universitätsklinikum Würzburg, Herz und Immunsystem gemeinsam im Blick: DFG verlängert Würzburger Sonderforschungsbereich.