Zaprojektowano stabilniejszą wersję ludzkiego czynnika wzrostu FGF1

Naukowcy z University of Arkansas i współpracujących ośrodków opracowali zmodyfikowaną wersję ludzkiego czynnika wzrostu fibroblastów 1 (FGF1), która wykazuje zwiększoną stabilność strukturalną i aktywność proliferacyjną. Kluczowe znaczenie miała mutacja R126E w kieszeni wiążącej heparynę. Autorzy wskazują, że uzyskane wyniki mogą mieć znaczenie dla przyszłych prac nad terapiami wspomagającymi gojenie tkanek oraz leczenie zaburzeń metabolicznych.

W artykule:

• Dlaczego czynnik wzrostu fibroblastów FGF1 jest ważny dla organizmu
• Jak naukowcy zwiększyli stabilność biologicznie aktywnego FGF1
• Znaczenie mutacji R126E w kieszeni wiążącej heparynę
• Potencjalne zastosowanie FGF1 w gojeniu ran i cukrzycy
• Czym jest koncepcja „super FGF” rozwijana przez badaczy
• Autorzy badania, finansowanie oraz kwestie własności intelektualnej

Stabilniejsza postać ludzkiego FGF1

W badaniu opublikowanym w Biophysical Journal naukowcy opisali opracowanie stabilnej i biologicznie aktywnej wersji ludzkiego czynnika wzrostu fibroblastów. FGF, czyli fibroblast growth factor, należy do grupy cząsteczek uczestniczących m.in. w proliferacji i różnicowaniu komórek. W przypadku analizowanej pracy badacze skoncentrowali się na ludzkim FGF1.

Czynniki wzrostu fibroblastów mogą odgrywać istotną rolę w procesach naprawczych tkanek. Autorzy materiału zwracają również uwagę na właściwości FGF związane z metabolizmem i potencjalnym działaniem przeciwcukrzycowym, co sprawia, że białka te są rozpatrywane jako możliwy punkt wyjścia do opracowywania nowych strategii terapeutycznych.

Mechanizm zastosowany przez badaczy w celu zwiększenia stabilności strukturalnej oraz zdolności FGF1 do stymulowania proliferacji komórek został objęty ochroną patentową.

FGF uczestniczy w proliferacji i różnicowaniu komórek

Jak podkreśla prof. Suresh Kumar Thallapuranam, autor korespondencyjny pracy i University Professor of chemistry and biochemistry w University of Arkansas, czynniki FGF należą do niezwykle istotnych regulatorów biologii komórki.

– Czynniki FGF są bardzo ważnymi cząsteczkami. Powiedziałbym wręcz, że stanowią istotę życia. Bez FGF nie ma życia. Od momentu, gdy rozwój człowieka rozpoczyna się od pojedynczej komórki w łonie matki, komórki zaczynają się namnażać. Do tego namnażania potrzebny jest FGF – wyjaśnił Thallapuranam.

Znaczenie FGF nie ogranicza się jednak do proliferacji. Białka te uczestniczą także w procesach różnicowania komórek, czyli nabywania przez nie wyspecjalizowanych cech i funkcji.

Z terapeutycznego punktu widzenia szczególnie interesująca jest zdolność FGF do wspomagania namnażania komórek. Mogłaby ona potencjalnie zostać wykorzystana do poprawy procesów naprawy tkanek. Ma to znaczenie między innymi w przewlekłych zaburzeniach metabolicznych, takich jak cukrzyca, w której gojenie ran może być znacznie upośledzone, zwiększając ryzyko zakażeń, przewlekłych owrzodzeń, a w ciężkich przypadkach również amputacji.

Ponad dekada badań nad strukturą FGF

Prace prowadzące do opisanych wyników trwały ponad 10 lat. W tym okresie Thallapuranam i jego współpracownicy analizowali trójwymiarową strukturę ludzkiego FGF, a następnie badali mechanizm jego wiązania z heparyną oraz udział tego procesu w sygnalizacji białkowej regulującej podstawowe procesy biologiczne.

Naturalna postać ludzkiego FGF charakteryzuje się stosunkowo niewielką stabilnością i krótkim biologicznym okresem półtrwania. Autorzy wskazują, że cecha ta może mieć znaczenie ewolucyjne, ograniczając ryzyko nadmiernej i niekontrolowanej proliferacji komórek, która mogłaby sprzyjać rozwojowi nowotworów.

Jednocześnie niewielka stabilność naturalnego czynnika wzrostu stanowi istotne ograniczenie z punktu widzenia jego potencjalnego wykorzystania terapeutycznego. Dlatego badacze poszukiwali sposobu zwiększenia trwałości FGF1 bez utraty jego aktywności biologicznej.

Mutacja R126E zwiększa stabilność i aktywność FGF1

W badaniach wykorzystano zaawansowaną, wielowymiarową spektroskopię magnetycznego rezonansu jądrowego. Metoda umożliwiła szczegółową analizę struktury białka oraz oddziaływań związanych z wiązaniem FGF do heparyny.

Naukowcy skoncentrowali się na ładunkach elektrycznych uczestniczących w oddziaływaniach FGF1 z heparyną. Następnie opracowali mutację powodującą odwrócenie ładunku, oznaczoną jako R126E, i wprowadzili ją do tzw. kieszeni wiążącej heparynę.

Według autorów zmiana ta wyraźnie zwiększyła zarówno stabilność strukturalną FGF1, jak i jego aktywność związaną ze stymulowaniem proliferacji komórek. To właśnie opracowanie mechanizmu wykorzystującego odwrócenie ładunku stało się podstawą ochrony patentowej.

W artykule naukowym opublikowanym w Biophysical Journal mechanizm opisano już w samym tytule pracy: Charge reversal in the heparin-binding pocket enhances the stability and activity of the human FGF1, czyli „Odwrócenie ładunku w kieszeni wiążącej heparynę zwiększa stabilność i aktywność ludzkiego FGF1”.

Od stabilniejszego FGF1 do koncepcji „super FGF”

Uzyskane wyniki stworzyły również podstawę dalszych prac, które Thallapuranam określa mianem rozwoju „super FGF”. Należy jednak podkreślić, że badania dotyczące tej koncepcji wykraczają poza zakres obecnej publikacji w Biophysical Journal.

Według badacza rozwijana postać FGF może wykazywać interesujące właściwości metaboliczne. Thallapuranam wskazuje na możliwe wspomaganie przez nią utleniania kwasów tłuszczowych i glukozy przez komórki oraz usuwania cholesterolu. Z tego względu dalsze badania mogłyby mieć znaczenie również w kontekście leczenia otyłości i innych zaburzeń metabolicznych.

Na obecnym etapie nie oznacza to jednak wykazania skuteczności klinicznej takiej terapii. Opublikowana praca ma charakter eksperymentalny i dotyczy przede wszystkim molekularnych oraz komórkowych konsekwencji modyfikacji FGF1. Potencjalne zastosowania terapeutyczne będą wymagały dalszej weryfikacji.

Potencjalne znaczenie dla gojenia ran i chorób metabolicznych

Zwiększenie trwałości biologicznie aktywnego FGF1 może mieć szczególne znaczenie w sytuacjach, w których fizjologiczne procesy regeneracyjne są zaburzone. Jednym z przykładów jest cukrzyca, której przewlekłe powikłania obejmują trudności w gojeniu ran i zwiększoną podatność na zakażenia.

Możliwość wykorzystania zmodyfikowanego FGF1 do wspierania regeneracji tkanek jest jednym z kierunków potencjalnego rozwoju wyników tych badań. Jednocześnie zdolność czynników wzrostu do stymulowania proliferacji komórek oznacza, że przy opracowywaniu przyszłych terapii konieczne będzie bardzo dokładne określenie ich profilu bezpieczeństwa.

W praktyce klinicznej opisywane wyniki nie oznaczają jeszcze dostępności nowej terapii dla pacjentów z cukrzycą, przewlekłymi ranami czy otyłością. Badanie dostarcza przede wszystkim danych mechanistycznych dotyczących możliwości zwiększenia stabilności i aktywności FGF1. Przejście od zmodyfikowanego białka badanego eksperymentalnie do zastosowania terapeutycznego wymaga dalszych badań przedklinicznych i klinicznych.

Większość autorów reprezentowała University of Arkansas

W publikacji uczestniczyło 12 autorów. Dziesięciu z nich było związanych z Departments of Chemistry and Biochemistry oraz Biomedical Engineering w University of Arkansas.

Wśród współautorów wymieniono Julie Eberle Davis, Rebeccę Kerr, Jeevapani J. Hettige, Shivakumara Sonnailę, Shadi A. Badiee, Gayatri Suresh Kumar, Shilpi Agrawal, Srinivasa Jayanthiego oraz Mahmouda Moradiego. Autorem korespondencyjnym jest Suresh Kumar Thallapuranam.

Badania Thallapuranama są wspierane grantami National Institutes of Health. Naukowiec pełni również funkcję dyrektora Bioenergetics Core w Arkansas Integrative Metabolic Research Center, gdzie odpowiada za wsparcie naukowe i zaawansowane możliwości badawcze w dziedzinie bioenergetyki. Jest także posiadaczem Mildred Cooper Chair of Bioinformatics and Biochemistry.

Autorzy są związani z patentem dotyczącym FGF

W informacji o konflikcie interesów podano, że co najmniej jeden z autorów publikacji jest wynalazcą wskazanym w powiązanym zgłoszeniu patentowym US20170281790A1 – Engineered FGF compositions and methods of use thereof. Patent został przypisany University of Arkansas.

Informacja ta jest istotna przy interpretacji wyników, ponieważ opisywane badania dotyczą rozwiązania posiadającego potencjalną wartość użytkową i komercyjną.

Źródło: Biophysical Journal, Charge reversal in the heparin-binding pocket enhances the stability and activity of the human FGF1.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpj.2026.06.037